OMIM bejegyzés – # 150800 – HEREDITARY LEIOMYOMATOSIS AND RENAL CELL CANCER; HLRCC

TEXT

Egy számjelet (#) használunk ennél a bejegyzésnél, mivel a vese-sejtes karcinómával vagy anélkül jelentkező multiple cutan és uterina leiomyomatosis, más néven örökletes leiomyomatosis és vese-sejtes rák (HLRCC), az 1q43 kromoszómán található fumarát-hidratázt (FH; 136850) kódoló gén heterozigóta mutációja okozza.

Az FH gén homozigóta mutációja fumarázhiányt (FMRD; 606812) okoz.

A hederitisz leiomyomatózis és vesesejtes rák egy autoszomális domináns tumor prediszpozíció szindróma, amelyet 3 tumor változó kialakulása jellemez: A méh leiomyomata (mióma) és ritkán leiomyosarcomák átlagosan 30 éves korban (tartomány 18-52 év); és a 2-es típusú papilláris vesesejtes karcinóma átlagosan 46 éves korban (tartomány 17-75 év), amely a betegek mintegy 20%-ánál fordul elő. A 2. típusú papilláris vesesejtes karcinóma egy patológiai altípus, amelyet eozinofil citoplazmával és pszeudostratifikált sejtmaggal rendelkező nagy tumorsejtek jellemeznek; agresszív klinikai lefolyást mutat. Néhány FH-mutációval rendelkező betegnél gyűjtőcsatornás vesesejtes karcinóma alakulhat ki. A HLRCC kezelésének középpontjában a betegség és a veserák okozta halálozás megelőzése áll (összefoglaló Gardie és mtsai., 2011; Smit és mtsai., 2011; és Lehtonen, 2011).

A papilláris vesesejtes karcinóma általános tárgyalását lásd: RCCP1 (605074).

Kloepfer és mtsi. (1958) 3 olasz fél első unokatestvért írt le, akiknek többszörös leiomyomata volt a bőrön. A szülőkről és a közös nagyszülőről nem tudták, hogy érintettek, de az összes kritikus egyedet nem vizsgálták. A bőrdaganatok simaizomrostokból álltak, és úgy gondolták, hogy az erector pilorum izmokból erednek.

Rudner és munkatársai (1964) egypetéjű ikreket írtak le, akiknél többszörös bőr leiomyomata volt, és a kórtörténetben méh leiomyomata miatt méheltávolítás szerepelt. Mezzadra (1965) egy olasz család 3 generációját írta le, ahol a cutan leiomyomata uterus myomata-val társult. Reed és munkatársai (1973) szintén a méh myomata társulását hangsúlyozták. Engelke és Christophers (1979) megjegyezte a méh myofibromák szokatlanul korai megjelenési korát. Guillet és munkatársai (1987) egy nem családi esetet írtak le, amelyben társult többszörös cutan leiomyoma és uterus fibromák.

Launonen és munkatársai (2001) egy méh-leiomiómákra és papilláris vesesejtes karcinómára hajlamosító rákos szindróma klinikai, szövettani és molekuláris jellemzőiről számoltak be. Az általuk vizsgált finn családban 11 tagnak volt méh leiomyomája és 2 tagnak méh leiomyosarcomája. Hét személy kórtörténetében bőrgöbök szerepeltek, amelyek közül kettőről bebizonyosodott, hogy bőr leiomyomatosis. A 4 veserákos eset fiatal (33-48 éves) nőknél fordult elő, és egyedülálló természetes lefolyást mutatott. Mindegyik veserák jellegzetes papilláris szövettani képet mutatott, és a diagnózis felállításakor egyoldali, szoliter elváltozásként jelentkezett, amely áttétet adott. Egy másik, kisebb családot is vizsgáltak.

Carvajal-Carmona és munkatársai (2006) egy 55 éves férfinál, aki HLRCC-ben és az FH gén N64T mutációjában (136850.0004) szenvedett, a herék Leydig-sejtes daganatát azonosították. Azt sugallták, hogy ez a HLRCC fenotípusos spektrumának része.

A francia Nemzeti Rákintézet vizsgálatának részeként Gardie és munkatársai (2011) 44 családot azonosítottak genetikailag igazolt HLRCC-vel. A 44 családból 37 családban (84,1%), 151 érintett tagból 102-ben (67,5%) fordult elő cutan leiomyoma. Méh-leiomióma 32 családban és a 93 érintett női tag közül 76-ban (81,7%) fordult elő; vesetumor 15 (34%) családban és a 151 érintett tag közül 27-ben (17,9%). A vesesejtes karcinóma diagnózisakor az átlagéletkor 43 év volt (a tartomány 28-70 év). A 27 beteg közül húsz (74,1%) metasztatikus vesesejtes karcinóma miatt halt meg. Négy betegnél volt izolált 2-es típusú papilláris vesesejtes karcinóma, ami azt jelzi, hogy ez lehet a betegség egyetlen megnyilvánulása. Jelentős volt a családon belüli variabilitás.

Smit és munkatársai (2011) retrospektív tanulmányukban 14 hollandiai családot elemeztek genetikailag igazolt HLRCC-vel. Volt családon belüli variabilitás, de minden családban legalább 1 tagnál többszörös cutan piloleiomyomát találtak, amely az élet második és negyedik évtizede között manifesztálódott. Ezek a bőrelváltozások az idő múlásával hajlamosak voltak méretükben és számukban növekedni, és a betegek mintegy 75%-a fájdalomról vagy viszketésről számolt be. 21 mutációhordozóból 17-nél fordult elő méh-leiomióma, a legtöbb (86%) 40 éves kor előtt. A vesesejtes rák 2 nem rokon család 1 tagjánál fordult elő: Az egyik betegnél 30 éves korában 2-es típusú papilláris vesesejtes karcinóma alakult ki, a másiknál pedig 2 éves korában Wilms-tumor, bár nem volt egyértelmű, hogy ez összefüggésben állt-e a betegséggel. Egy harmadik családból egy beteg állítólag 21 éves korában metasztatikus veserákban halt meg. Három mutációhordozónak volt egyéb rosszindulatú daganata: kettőnek bazálsejtes karcinómája és egynek leukémiája. Egy betegnek véletlenszerű mellékveseadenomája volt.

Kloepfer és munkatársai (1958) egy olasz család alapján, ahol a bőr multiplex leiomyomata volt, autoszomális domináns öröklődést javasoltak csökkent penetrációval. Az inkomplett penetranciájú domináns öröklődést Mezzadra (1965) törzskönyve támasztotta alá, aki egy olasz család 3 generációjában méhmiomátákkal társuló cutan leiomyomátákat írt le.

Weilbaecher (1967) egy svéd családot figyelt meg, amelynek 3 generációban 5 érintett tagja volt, és férfi-férfi átöröklődéssel.

Autoszomális domináns bőrbetegségek néha mozaikos formában manifesztálódnak, a testet lineárisan, foltosan vagy más módon körülírtan érintve. Az ilyen esetek korai posztzygotikus mutációval magyarázhatók. A szegmentális elváltozások általában ugyanazt a súlyossági fokot mutatják, mint a megfelelő nem mozaikos vonásnál, amit Happle (1997) 1. típusú szegmentális érintettségnek nevezett. Esetenként azonban a körülírt területen megfigyelt érintettség intenzitása sokkal kifejezettebb. Happle (1997) azt javasolta, hogy ez a jelenség a heterozigozitás elvesztésével (LOH) magyarázható ugyanazon a lókuszon, amely a kevésbé súlyos, diffúz érintettséget okozta. Happle (1997) rámutatott a cutan leiomyomatosisra, mint autoszomális domináns betegségre, amelyben a szegmentális leiomyomatosis sporadikus eseteiről számos szerző számolt be. Ezt az érintettséget 1. típusnak nevezte. Rámutatott több olyan, cutan leiomyomatosisban érintett családra, amelyekben súlyos szegmentális leiomyomatosis szuperponálódott, ami a 2. típusú érintettséget bizonyítja. A súlyos szegmentális és a közönséges disszeminált elváltozásokat egyaránt mutató szórványos esetek leginkább a 2. típusú érintettség példájaként magyarázhatók.

A Launonen és munkatársai (2001) által vizsgált családokban a méh leiomyomiómák és a vesesejtes rák öröklődési mintázata összhangban volt az autoszomális domináns öröklődéssel.

Smit és munkatársai (2011) javasoltak kritériumokat a HLRCC klinikai diagnózisára. A fő kritérium a multiplex cutan piloleiomyoma; a mellékkritériumok közé tartozik a súlyos tüneteket okozó, korán jelentkező méh-leiomyoma, a 40 éves kor előtti 2-es típusú papilláris vesekarcinóma, valamint egy elsőfokú rokon, aki megfelel e kritériumok egyikének.

Kiuru és munkatársai (2001) arra a következtetésre jutottak, hogy a familiáris cutan leiomyomatosis egy jellegzetes szövettani felépítésű vesesejtes karcinómával társuló 2-hitű állapot.

Pithukpakorn és munkatársai (2006) 50 lymphoblastoid és 16 fibroblaszt sejtvonalban, köztük 16 különböző mutációjú HLRCC-ben szenvedő egyéntől származó sejtvonalakban vizsgálták az FH enzimaktivitást a teljes sejtben, valamint a citoszolikus és mitokondriális frakciókban. A HLRCC-ben szenvedő egyének sejtjeiben alacsonyabb FH enzimaktivitást figyeltek meg, mint a normál kontrollok sejtjeiben. Az R190 mutációval rendelkező 3 egyéntől származó limfoblasztoid sejtvonalak enzimaktivitása nem különbözött szignifikánsan az egyéb miszenzmutációkkal rendelkező egyénekétől. Más örökletes veserák-szindrómákból származó sejtvonalak FH enzimszintje nem különbözött szignifikánsan a kontroll sejtvonalakétól.

Alam és munkatársai (2001) 11 ilyen betegségben szenvedő család genomszintű szűrését végezték el, és az 1q42.3-q43-hoz való kapcsolódást találták (maximális multipoint lod score 5,40). Haplotípus-konstrukcióval és rekombinációk elemzésével finomították az általuk MCUL1-nek (multiple cutan and uterine leiomyomata) nevezett lókuszt tartalmazó minimális intervallumot egy körülbelül 14 cM hosszúságú régióra, amelyet a D1S517 és D1S2842 markerek szegélyeznek. A tumorok allélvesztéses vizsgálatai azt jelezték, hogy az MCUL1 tumorszuppresszorként működhet. Alam és munkatársai (2001) felvetették, hogy az MCUL1 gén olyan alacsony penetranciájú variánsokat rejthet, amelyek hajlamosítanak a méhmióma gyakori formájára és/vagy szomatikus mutáción mehetnek keresztül a sporadikus leiomyomákban.

Launonen és munkatársai (2001) genetikai markerelemzéssel az 1q42-q44-re térképezték le a méh leiomyomákra és a vesesejtes rákra való örökletes hajlam génjét, amelyet HLRCC-nek neveztek el. Azt sugallták, hogy a HLRCC gén valószínűleg tumorszuppresszor.

Azt követően, hogy kimutatták, hogy mind a multiple leiomyoma, mind a leiomyomatosis/vesesejtes rák szindróma az 1q42.3-q43 kromoszómára térképeződik, Tomlinson és munkatársai (2002) 15 különböző heterozigóta csíravonal-mutációt azonosítottak az FH génben (lásd pl., 136850.0003-136850.0006) a betegségben szenvedő 25 családban. Hat brit családban ugyanaz a mutáció (N64T; 136850.0004) fordult elő. A trikarbonsavciklus ezen enzimének aktivitása csökkent a leiomyomatosisban szenvedő egyének lymphoblastoid sejtjeiben. Az enzim tumorszuppresszorként működik a familiáris leiomyomatákban, és mért aktivitása nagyon alacsony volt vagy hiányzott a leiomyomatózisban szenvedő egyének daganataiban, ami összhangban van a Knudson 2-hit hipotézissel. Az eredmények nyomokat szolgáltattak a miómák patogeneziséhez, és hangsúlyozták a házvezető és mitokondriális fehérjék mutációinak fontosságát a gyakori daganattípusok patogenezisében.

Wei és munkatársai (2006) 14 heterozigóta mutációt azonosítottak az FH génben, köztük 9 új mutációt, 13 HLRCC-ben szenvedő család érintett tagjaiban és 8 család többszörös bőr- és méh-leiomiómában szenvedő tagjaiban. Négy nem rokon családban az R58X mutáció (136850.0003), 5 nem rokon családban pedig az R190H mutáció (136850.0007) fordult elő. A 21 családból 16-ban (76%) volt jelen a bőr leiomyomata, az enyhétől a súlyosig terjedő mértékben. A 16 családból mind a 22 női mutációhordozónak méhmiomája volt. Vese tumorok 21 családból 13-ban (62%) fordultak elő. Genotípus/fenotípus összefüggést nem azonosítottak.

A francia Nemzeti Rákintézet vizsgálatának részeként Gardie és munkatársai (2011) 56 bizonyítottan HLRCC-ben szenvedő családból 40-ben (71,4%) 32 különböző heterozigóta csíravonal-mutációt azonosítottak az FH génben, köztük 21 új mutációt. Ezen kívül 23 izolált 2-es típusú papilláris vesesejtes karcinómában szenvedő probandus közül 4-ben (17,4%) találtak FH-mutációt, köztük 2 olyan betegnél, akinek nem volt családi anamnézise. In vitro funkcionális expressziós vizsgálatok azt mutatták, hogy valamennyi mutáció az FH enzimaktivitásának körülbelül 50%-os csökkenését okozta. Ezenkívül 3 családban 5 tünetmentes mutációhordozó volt, ami inkomplett penetrációra utal. Az eredmények azt jelezték, hogy a vesehívó karcinóma lehet ennek a rendellenességnek az egyetlen manifesztációja. Genotípus/fenotípus korrelációt nem azonosítottak.

Shuch és munkatársai (2020) a rendelkezésre álló szekvenálási adathalmazokat elemezték az FH-mutációk hordozói gyakoriságának becslésére és a HLRCC veserák kockázatának életkori penetrációjának meghatározására. Az 1000 Genomes Project (1000GP) és az ExAC adatbázisokban található FH szekvenálási adatok elemzésével Shuch et al. (2020) a káros következmények valószínűsége alapján 3 variáns kockázati szintet hoztak létre: az 1. variáns szintet (VT1), amely a ClinVarban bejelentett “patogén” és “valószínűleg patogén” mutációkat tartalmazza; a 2. variáns szintet (VT2), amely a funkcióvesztéses mutációkat (korai stop kodonok és stop loss és start loss variánsok) tartalmazza; és a 3. variáns szintet (VT3), amely minden olyan miszense mutációt tartalmaz, amelynek valószínűleg funkcionális következményei vannak. Az ExAC 11, a VT1 kategóriába sorolt FH-változást tartalmazott 0,000744 általános hordozói gyakorisággal, és az 1000GP-ben egyiket sem azonosították. A VT1+VT2 FH-változások gyakorisága az ExAC-ban 0,00111, az 1000GP-ben pedig 0,0008 volt. A VT1+VT2+VT3 FH-változások gyakorisága 0,00254 volt az ExAC-ban és 0,00120 az 1000GP-ben. Shuch és munkatársai (2020) ezután 3 különböző kohorsz alapján becsülték meg a HLRCC-nek tulajdonított vesesejtes rákos esetek (HLRCC/RCC) éves számát, és a becslések az RCC-esetek 0,4% és 1,41% között mozogtak. Ez a HLRCC/RCC éves incidenciáját 202 és 703 eset/év közé tette az Egyesült Államokban. A HLRCC/RCC esetek éves számának és a VT1+VT2 variánsok gyakoriságának ezen becslései alapján az FH mutáció hordozóinál az RCC élethosszig tartó penetrációja az ExAC adatai alapján 3,9 és 12,8% között, az 1000GP adatai alapján pedig 5,3 és 17,3% között mozgott.

Fryns és munkatársai (1985) egy súlyosan értelmi fogyatékos nőt írtak le 9p triszómiával/18pter monoszómiával. A betegnek a 9p triszómiára (Rethore és mtsai., 1970) jellemző fenotípusos jellegzetességeket ítélték meg, de a nőnek többszörös cutan leiomyomája is volt, amelyek közül néhány csomós, néhány lineáris, és mindegyik inkább keloidra hasonlított. A szerzők felvetették a kérdést, hogy ez egy újabb példa-e egy specifikus kromoszóma-delécióra (18pter) egy dominánsan öröklődő többszörös daganatban, mint a retinoblastoma és a nephroblastoma.