OMIM Entry – # 150800 – HEREDITARY LEIOMYOMATOSIS AND RENAL CELL CANCER; HLRCC

TEXT

Et taltegn (#) anvendes med denne post, fordi multipel kutan og uterin leiomyomatose med eller uden nyrecellecarcinom, også kaldet hereditær leiomyomatose og nyrecellecancer (HLRCC), skyldes heterozygote mutationer i genet, der koder for fumarathydratase (FH; 136850) på kromosom 1q43.

Homozygote mutationer i FH-genet forårsager fumarasemangel (FMRD; 606812).

Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer er et autosomalt dominerende tumorprædisponeringssyndrom, der er karakteriseret ved variabel udvikling af 3 tumorer: Kutane piloleiomyomata, der udvikles hos stort set alle patienter i en alder af 40 år; leiomyomata (fibromer) i livmoderen og sjældent leiomyosarkomer i en gennemsnitsalder på 30 år (interval, 18 til 52 år); og papillært papillært nyrecellekarcinom type 2 i en gennemsnitsalder på 46 år (interval, 17 til 75 år), som forekommer hos ca. 20 % af patienterne. Papillært papillært nyrecellekarcinom af type 2 er en patologisk subtype, der er karakteriseret ved store tumorceller med eosinofilt cytoplasma og pseudostratificerede kerner; den udviser et aggressivt klinisk forløb. Nogle patienter med FH-mutationer kan udvikle nyrecellekarcinom i samleleddet. Hovedfokus for behandlingen af HLRCC er forebyggelse af sygdom og død som følge af nyrekræft (sammenfatning af Gardie et al., 2011; Smit et al., 2011; og Lehtonen, 2011).

For en generel diskussion af papillært nyrecellekarcinom, se RCCP1 (605074).

Kloepfer et al. (1958) beskrev 3 italienske halvkusiner i første led med multiple leiomyomata i huden. Forældrene og den fælles bedsteforælder vidste ikke, at de var ramt, men alle kritiske individer blev ikke undersøgt. Hudtumorerne var sammensat af glatte muskelfibre og blev antaget at stamme fra erector pilorum-musklerne.

Rudner et al. (1964) beskrev enæggede tvillinger med multiple kutane leiomyomata og en historie med hysterektomi for uterin leiomyomata. Mezzadra (1965) beskrev 3 generationer af en italiensk familie med kutane leiomyomata associeret med uterin myomata. Reed et al. (1973) fremhævede også associationen med uterin myomata. Engelke og Christophers (1979) kommenterede den usædvanligt tidlige debutalder for uterin myofibromer. Guillet et al. (1987) beskrev et ikke-familiært tilfælde af associerede multiple kutane leiomyomer og uterinfibromer.

Launonen et al. (2001) rapporterede de kliniske, histopatologiske og molekylære træk ved et kræftsyndrom med prædisponering for uterine leiomyomer og papillært nyrecellekarcinom. I den finske familie, som de undersøgte, havde 11 medlemmer uterin leiomyomer og 2 havde uterin leiomyosarcoma. Syv personer havde en historie med kutane knuder, hvoraf 2 blev bekræftet at være kutan leiomyomatose. De 4 tilfælde af nyrekræft opstod hos unge (33-48-årige) kvinder og udviste en unik naturlig historie. Alle disse nyrekræfttilfælde udviste en tydelig papillær histologi og præsenterede sig som unilaterale solitære læsioner, der havde metastaseret på diagnosetidspunktet. En anden, mindre familie blev også undersøgt.

I en 55-årig mand med HLRCC og en N64T-mutation i FH-genet (136850.0004) identificerede Carvajal-Carmona et al. (2006) en Leydigcelletumor i testis. De foreslog, at dette var en del af det fænotypiske spektrum af HLRCC.

Som en del af den franske undersøgelse fra det nationale kræftinstitut identificerede Gardie et al. (2011) 44 familier med genetisk bekræftet HLRCC. Kutane leiomyomer forekom i 37 (84,1 %) af 44 familier og hos 102 (67,5 %) af 151 berørte medlemmer. Uterin leiomyomer forekom i 32 familier og hos 76 (81,7 %) af 93 kvindelige berørte medlemmer; nyretumorer forekom i 15 (34 %) familier og hos 27 (17,9 %) af 151 berørte medlemmer. Den gennemsnitlige alder ved diagnosticering af nyrecellekarcinom var 43 år (interval, 28 til 70 år). Tyve (74,1 %) af 27 patienter døde af metastatisk nyrecellekarcinom. Fire patienter havde isoleret papillært type 2-papillært nyrecellekarcinom, hvilket indikerer, at dette kan være en eneste manifestation af sygdommen. Der var betydelig intrafamiliær variabilitet.

I en retrospektiv undersøgelse analyserede Smit et al. (2011) 14 familier fra Holland med genetisk bekræftet HLRCC. Der var intrafamiliær variabilitet, men alle familier havde mindst 1 medlem med multiple kutane piloleiomyomer, som manifesterede sig mellem det andet og fjerde årti af livet. Disse hudlæsioner havde en tendens til at vokse i størrelse og antal over tid, og ca. 75 % af patienterne rapporterede om smerter eller kløe. Uterine leiomyomer optrådte hos 17 ud af 21 mutationsbærere, og de fleste (86 %) optrådte før 40-årsalderen. Nyrecellekræft opstod hos 1 medlem af 2 ikke beslægtede familier: 1 patient havde papillært papillært nyrecellekarcinom af type 2 i en alder af 30 år, og den anden havde en Wilms-tumor i en alder af 2 år, selv om det var uklart, om dette var relateret. En patient i en tredje familie var angiveligt død af metastatisk nyrekræft i en alder af 21 år. Tre mutationsbærere havde andre maligniteter: 2 med basalcellekarcinom og 1 med leukæmi. En patient havde et tilfældigt binyrebarkadenom.

Baseret på en italiensk familie med multiple leiomyomata i huden foreslog Kloepfer et al. (1958) autosomal dominant arvelighed med reduceret penetrans. Dominant arv med ufuldstændig penetrans blev understøttet af stamtræet af Mezzadra (1965), som beskrev kutane leiomyomata associeret med uterin myomata i 3 generationer af en italiensk familie.

Weilbaecher (1967) observerede en svensk familie med 5 berørte medlemmer i 3 generationer og mand-til-mand transmission.

Autosomal dominerende hudsygdomme manifesterer sig undertiden i en mosaikform, der involverer kroppen i en lineær, pletvis eller på anden måde afgrænset opstilling. Sådanne tilfælde kan forklares ved en tidlig postzygotisk mutation. De segmentale læsioner viser normalt samme sværhedsgrad som den, der findes i det tilsvarende ikke-mosaiske træk, som Happle (1997) omtaler som type 1 segmental involvering. Lejlighedsvis er intensiteten af den involvering, der observeres i det afgrænsede område, dog langt mere udtalt. Happle (1997) foreslog, at dette fænomen kan forklares ved tab af heterozygotitet (LOH) på det samme locus, som forårsagede den mindre alvorlige, diffuse involvering. Happle (1997) pegede på kutan leiomyomatose som en autosomal dominant lidelse, hvor sporadiske tilfælde af segmental leiomyomatose var blevet rapporteret af mange forfattere. Han betegnede denne involvering som type 1. Han pegede på flere familier, der var ramt af kutan leiomyomatose, hvor der var overlejret svær segmental leiomyomatose, hvilket gav beviser for type 2-involvering. Sporadiske tilfælde, der viser både svære segmentale og almindelige disseminerede læsioner, kan bedst forklares som eksempler på type 2-involvering.

Transmissionsmønsteret for uterin leiomyomatose og nyrecellekræft i de familier, der blev undersøgt af Launonen et al. (2001), var i overensstemmelse med autosomal dominant nedarvning.

Smit et al. (2011) foreslog kriterier for den kliniske diagnose af HLRCC. Hovedkriteriet er multiple kutane piloleiomyomer; mindre kriterier omfatter alvorligt symptomatiske tidligt indsættende uterin leiomyomer, papillært nyrekarcinom af type 2 før 40 års alderen og en førstegradsslægtning, der opfylder 1 af disse kriterier.

Kiuru et al. (2001) konkluderede, at familiær kutan leiomyomatose er en 2-hit-tilstand, der er associeret med nyrecellekarcinom med karakteristisk histopatologi.

Pithukpakorn et al. (2006) undersøgte FH-enzymaktivitet i hele cellen og i cytosoliske og mitokondrielle fraktioner i 50 lymfoblastoide og 16 fibroblastcellelinjer, herunder cellelinjer fra personer med HLRCC med 16 forskellige mutationer. Der blev observeret lavere FH-enzymaktivitet i celler fra personer med HLRCC end i celler fra normale kontrolceller. Enzymaktiviteten i lymfoblastoide cellelinjer fra 3 personer med mutationer i R190 var ikke signifikant forskellig fra personer med andre missense-mutationer. Cellelinjer fra andre arvelige nyrekræftsyndromer viste FH-enzymniveauer, der ikke var signifikant forskellige fra dem i kontrolcellelinjer.

Alam et al. (2001) udførte en genomewide screen af 11 familier med denne lidelse og fandt linkage til 1q42.3-q43 (maksimal multipoint lod score på 5,40). Ved hjælp af haplotypekonstruktion og analyse af rekombinationer forfinede de det minimale interval, der indeholder locus, som de betegnede MCUL1 (multiple cutaneous and uterine leiomyomata), til et område på ca. 14 cM, flankeret af markørerne D1S517 og D1S2842. Allelisk tabsundersøgelser af tumorer viste, at MCUL1 kan fungere som en tumorsuppressor. Alam et al. (2001) foreslog, at MCUL1-genet kan rumme varianter med lavpenetrans, der prædisponerer for den almindelige form for uterusfibromer og/eller kan undergå somatiske mutationer i sporadiske leiomyomata.

Gennem genetisk markøranalyse kortlagde Launonen et al. (2001) genet for arvelig modtagelighed for uterin leiomyomer og nyrecellekræft, som de kaldte HLRCC, til 1q42-q44. De foreslog, at HLRCC-genet sandsynligvis er en tumorsuppressor.

I forlængelse af påvisningen af, at både multiple leiomyomer og leiomyomatose/nyrecellekræftsyndromet kortlægger til kromosom 1q42.3-q43, identificerede Tomlinson et al. (2002) 15 forskellige heterozygote germline-mutationer i FH-genet (se f.eks, 136850.0003-136850.0006) i 25 familier med sygdommen. Seks familier fra Det Forenede Kongerige havde den samme mutation (N64T; 136850.0004). Aktiviteten af dette enzym i tricarboxylsyrecyklussen var nedsat i lymfoblastoide celler fra personer med leiomyomatose. Enzymet fungerer som en tumorsuppressor i familiære leiomyomata, og dets målte aktivitet var meget lav eller fraværende i tumorer fra personer med leiomyomatose, hvilket stemmer overens med en Knudson 2-hit-hypotese. Resultaterne gav ledetråde til patogenesen af fibromer og understregede betydningen af mutationer af husholdnings- og mitokondrieproteiner i patogenesen af almindelige tumortyper.

Wei et al. (2006) identificerede 14 heterozygote mutationer i FH-genet, herunder 9 nye mutationer, i berørte medlemmer af 13 familier med HLRCC og 8 familier med multiple kutane og uterine leiomyomata. Fire ubeslægtede familier havde R58X-mutationen (136850.0003), og 5 ubeslægtede familier havde R190H-mutationen (136850.0007). Kutane leiomyomata var til stede i 16 (76 %) af 21 familier, fra mild til alvorlig. Alle 22 kvindelige mutationsbærere fra 16 familier havde uterine fibromer. Nyretumorer forekom i 13 (62%) af 21 familier. Der blev ikke identificeret nogen genotype/fænotype korrelationer.

Som en del af den franske undersøgelse fra det nationale kræftinstitut identificerede Gardie et al. (2011) 32 forskellige heterozygote germlinemutationer i FH-genet, herunder 21 nye mutationer, i 40 (71,4 %) af 56 familier med påvist HLRCC. Desuden blev FH-mutationer fundet hos 4 (17,4 %) af 23 probander med isoleret papillært papillært type 2-nyrecellekarcinom, herunder 2 patienter uden familiehistorie. In vitro funktionelle ekspressionsundersøgelser viste, at alle mutationer forårsagede et fald på ca. 50 % i den enzymatiske FH-aktivitet. Desuden var der 5 asymptomatiske mutationsbærere i 3 familier, hvilket indikerer ufuldstændig penetrering. Resultaterne indikerede, at renal call carcinoma kan være den eneste manifestation af denne lidelse. Der blev ikke identificeret nogen genotype/fænotype korrelationer.

Shuch et al. (2020) analyserede tilgængelige sekventeringsdatasæt for at estimere bærerfrekvensen af FH-mutationer og for at bestemme en livslang penetrances af HLRCC-nyrekræftrisiko. Ved at analysere FH-sekventeringsdata i 1000 Genomes Project (1000GP) og ExAC-databaser analyserede Shuch et al. (2020) genereret 3 variantrisikotrin baseret på sandsynligheden for skadelige konsekvenser: varianttrin 1 (VT1), herunder “patogene” og “sandsynligvis patogene” mutationer rapporteret i ClinVar; varianttrin 2 (VT2), herunder funktionstabsmutationer (for tidlige stopkodoner og varianter med stoptab og starttab); og varianttrin 3 (VT3), herunder alle missense-mutationer, der sandsynligvis vil have funktionelle konsekvenser. ExAC indeholdt 11 FH-ændringer, der er klassificeret under VT1, med en samlet bærerfrekvens på 0,000744, og ingen blev identificeret i 1000GP. Hyppigheden af VT1+VT2 FH-alterationer i ExAC var 0,00111 og i 1000GP var 0,0008. Hyppigheden af VT1+VT2+VT3 FH-alterationer var 0,00254 i ExAC og 0,00120 i 1000GP. Shuch et al. (2020) estimerede dernæst det årlige antal tilfælde af nyrecellecancer, der blev tilskrevet HLRCC (HLRCC/RCC) baseret på 3 forskellige kohorter, og estimaterne varierede fra 0,4 % til 1,41 % af RCC-tilfældene. Dette gav en årlig forekomst af HLRCC/RCC på mellem 202 og 703 tilfælde/år i USA. På grundlag af disse skøn over det årlige antal HLRCC/RCC-tilfælde og hyppigheden af VT1+VT2-varianter varierede en livslang penetration af RCC hos FH-mutationsbærere fra 3,9 til 12,8 % på grundlag af data fra ExAC og fra 5,3 til 17,3 % på grundlag af data fra 1000GP.

Fryns et al. (1985) beskrev en alvorligt mentalt retarderet kvinde med 9p trisomi/18pter monosomi. Patienten blev vurderet til at have fænotypiske træk, der var typiske for 9p-trisomi (Rethore et al., 1970), men hun havde også multiple kutane leiomyomata, hvoraf nogle var nodulære, andre lineære, og alle lignede snarere keloider. Forfatterne rejste spørgsmålet om, hvorvidt dette var endnu et eksempel på en specifik kromosomaldeletion (18pter) i en dominant nedarvet multipel tumor, ligesom retinoblastom og nefroblastom.