Quando il vilazodone è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel gennaio 2011, il campo degli antidepressivi sembrava essere sul punto di essere inondato di nuovi farmaci nei prossimi anni. Particolarmente eccitante era lo sviluppo di diverse molecole con nuovi meccanismi d’azione, promettendo vantaggi per gli attuali trattamenti di depressione dopo la serotonina selettiva e inibitori della ricaptazione della serotonina/norepinefrina (SSRIs e SNRIs) hanno dominato per decenni.
Un anno dopo, tuttavia, la pipeline farmaceutica per antidepressivi si è ridotta a un rivolo. Nonostante i dati allettanti nei primi sviluppi, alcune delle molecole più intriganti non sono state all’altezza delle aspettative negli studi clinici di fase 3 su larga scala.
Una delle recenti delusioni è l’agomelatina, un modulatore del recettore della melatonina che doveva avere pochi effetti collaterali e migliorare significativamente la qualità del sonno, un sintomo importante nei pazienti depressi. Sviluppato dalla società francese Savier, l’agomelatina è stata approvata per la commercializzazione dall’autorità di regolamentazione europea nel 2009 e successivamente acquisita da Novartis per lo sviluppo di fase 3 negli Stati Uniti.
Nell’ottobre 2011, tuttavia, Novartis ha annunciato la fine dello sviluppo di agomelatina negli Stati Uniti dopo risultati deludenti da studi di fase 3 e preoccupazioni circa il suo effetto negativo sui livelli di enzimi epatici. Poco dopo, Novartis ha dichiarato che avrebbe chiuso la sua unità di ricerca sulle neuroscienze in Svizzera e ridimensionato drasticamente lo sviluppo di farmaci neuropsichiatrici.
Nel dicembre 2011, altre cattive notizie sono arrivate dagli studi di fase 3 di un’altra molecola molto attesa, TC-5214, sviluppata da Targacept e rilevata da AstraZeneca. TC-5214 è un modulatore del canale nicotinico neuronale, e molti speravano che la via biochimica alternativa avrebbe completato la via della serotonina e migliorato l’efficacia del trattamento della depressione.
Speranze infrante di nuovo
Ma in due studi di fase 3, TC-5214 non ha battuto il placebo quando è stato dato come trattamento aggiuntivo per otto settimane a pazienti che avevano avuto una risposta incompleta a un SSRI o SNRI. I risultati di altri tre studi di fase 3, attesi nella prima metà del 2012, determineranno il destino di TC-5214.
Queste battute d’arresto fanno eco a quella di un altro promettente antidepressivo. Due anni fa, saredutant di Sanofi-Aventis, un antagonista del recettore della neurochinina 2, è caduto anche sul ciglio della strada in fase 3 studi clinici.
Il fallimento di queste molecole è deludente non solo per le aziende farmaceutiche e i loro azionisti, ma anche per i ricercatori che stanno cercando di capire meglio la patologia dei disturbi neuropsichiatrici. Gli SSRI e gli SNRI non sono stati in grado di “curare” il disturbo depressivo maggiore in tutti i pazienti e continuano ad avere notevoli problemi di sicurezza e tollerabilità. Nuovi farmaci che attaccano altre vie neurologiche della depressione possono integrare o sostituire gli attuali antidepressivi nei pazienti che hanno avuto una risposta insoddisfacente, oltre a rivelare di più sul perché e il come della malattia.
Anche se armeggiare con i recettori nicotinici, melatonina e neurochinina sembrava promettente in laboratorio e in studi umani su piccola scala, finora non hanno offerto una vera speranza di avere un impatto clinico. Pertanto, i fallimenti di queste nuove molecole suggeriscono che la comprensione approfondita e, a sua volta, un trattamento affidabile e onnipresente per la depressione rimane lontano dalla portata.
Un anno di delusioni
L’anno scorso non è stato un buon anno per la ricerca e lo sviluppo di farmaci psichiatrici in generale, con il vilazodone come unica nuova entità molecolare approvata dalla FDA per qualsiasi indicazione psichiatrica.
La ricerca farmaceutica è notoriamente rischiosa, ma lo sviluppo di farmaci nei disturbi neuropsichiatrici sembra essere al momento ancora più rischioso che in altre malattie. Il fatto che così tante molecole siano state bocciate nelle prove di fine stadio rende questi fallimenti particolarmente costosi e rende l’industria nervosa. Diverse grandi aziende farmaceutiche, tra cui GlaxoSmithKline e AstraZeneca, hanno annunciato di voler ridurre o terminare i programmi di sviluppo di farmaci neuropsichiatrici.
Non sorprende che le molecole antidepressive che hanno più successo negli studi clinici si basino pesantemente sulle provate vie della serotonina e della noradrenalina.
La molecola di Lundbeck, Lu AA21004, il cui sviluppo di fase 3 è cofinanziato da Takeda, si lega a diversi sottotipi di recettori della serotonina e inibisce la ricaptazione della serotonina. Due dei suoi studi di fase 3 hanno dato risultati di efficacia positivi, le aziende hanno annunciato alla riunione annuale dell’APA nel maggio 2011. Anche se altri due studi di fase 3 di Lu AA21004 nel disturbo depressivo maggiore non sono riusciti a soddisfare i loro endpoint primari di efficacia, il farmaco rimane molto vivo, come la FDA richiede solo due prove pivotali di efficacia positiva per ottenere l’approvazione alla commercializzazione.
Un altro antidepressivo che va avanti nella fase finale di sviluppo è levomilnacipran, un enatiomero di milnacipran, un inibitore della ricaptazione di serotonina e noradrenalina che è stato approvato per il trattamento della fibromialgia. Nel corso del 2011, Forest Laboratories e la società francese Pierre Fabre hanno annunciato che levomilnacipran ha battuto il placebo negli endpoint di efficacia in due studi clinici di fase 3, e altri due studi dovrebbero produrre risultati all’inizio del 2012.
Alcuni altri antidepressivi sono allo studio in studi di fase 3, ma nessuno ha un meccanismo d’azione completamente nuovo. OPC-34712, sviluppato da Lundbeck e Otsuka, è un agonista parziale del recettore della dopamina D2 con affinità per i recettori della serotonina. È farmacologicamente simile all’aripiprazolo ed è anche in fase di test per il trattamento della schizofrenia.
Lundbeck ha un altro inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, Lu AA24530, sotto studio. Inoltre, gli studi di fase 3 di Eli Lilly sulla edivoxetina, un inibitore della ricaptazione della norepinefrina, dovrebbero dare risultati nei prossimi anni. 