Když byl v lednu 2011 Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválen vilazodon, zdálo se, že oblast antidepresiv bude v příštích několika letech zaplavena novými léky. Zvláště vzrušující byl vývoj několika molekul s novými mechanismy účinku, které slibovaly výhody oproti současné léčbě deprese poté, co po desetiletí dominovaly selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a serotoninu/norepinefrinu (SSRI a SNRI).
O rok později se však farmaceutická nabídka antidepresiv smrskla na minimum. Navzdory lákavým údajům v počáteční fázi vývoje některé z nejzajímavějších molekul nesplnily očekávání v rozsáhlých klinických studiích fáze 3.
Jedním z posledních zklamání je agomelatin, modulátor melatoninových receptorů, od kterého se očekávalo, že bude mít málo vedlejších účinků a výrazně zlepší kvalitu spánku, což je hlavní příznak u pacientů s depresí. Agomelatin, vyvinutý francouzskou společností Savier, byl v roce 2009 schválen evropským regulačním úřadem k uvedení na trh a následně jej získala společnost Novartis pro fázi 3 vývoje ve Spojených státech.
V říjnu 2011 však společnost Novartis oznámila ukončení vývoje agomelatinu v USA po neuspokojivých výsledcích studií fáze 3 a obavách z jeho nepříznivého vlivu na hladiny jaterních enzymů. Krátce poté společnost Novartis prohlásila, že uzavře svou neurovědní výzkumnou jednotku ve Švýcarsku a drasticky omezí vývoj neuropsychiatrických léků.
V prosinci 2011 přišly další špatné zprávy ze studií fáze 3 další velmi očekávané molekuly TC-5214, kterou vyvinula společnost Targacept a převzala AstraZeneca. TC-5214 je modulátor neuronálních nikotinových kanálů a mnozí doufali, že alternativní biochemická dráha doplní dráhu serotoninovou a zvýší účinnost léčby deprese.
Naděje znovu zklamány
Ve dvou studiích fáze 3 však TC-5214 nedokázal překonat placebo, když byl podáván jako přídavná léčba po dobu osmi týdnů pacientům, kteří měli neúplnou odpověď na SSRI nebo SNRI. O osudu TC-5214 rozhodnou výsledky dalších tří studií fáze 3, které se očekávají v první polovině roku 2012.
Tyto neúspěchy se opakují u jiného slibného antidepresiva. Před dvěma lety v klinických zkouškách fáze 3 propadl také saredutant společnosti Sanofi-Aventis, antagonista neurokininových receptorů 2.
Neúspěch těchto molekul je zklamáním nejen pro farmaceutické společnosti a jejich akcionáře, ale také pro výzkumníky, kteří se snaží lépe porozumět patologii neuropsychiatrických poruch. SSRI a SNRI nedokázaly „vyléčit“ velkou depresivní poruchu u všech pacientů a nadále s sebou nesou značné problémy s bezpečností a snášenlivostí. Nové léky, které napadají jiné neurologické dráhy deprese, mohou doplnit nebo nahradit současná antidepresiva u pacientů, kteří na ně neuspokojivě reagují, a také odhalit více o tom, proč a jak nemoc vzniká.
Ačkoli hraní si s nikotinovými, melatoninovými a neurokininovými receptory vypadalo v laboratoři a v malých studiích na lidech slibně, zatím neposkytuje skutečnou naději na klinický dopad. Neúspěchy těchto nových molekul proto naznačují, že důkladné pochopení a následně i spolehlivá a všudypřítomná léčba deprese zůstávají daleko za dveřmi.
Rok zklamání
Uplynulý rok nebyl pro výzkum a vývoj psychiatrických léků obecně dobrým rokem, vilazodon byl jedinou novou molekulární jednotkou schválenou úřadem FDA pro jakoukoli psychiatrickou indikaci.
Farmaceutický výzkum je notoricky známý rizikem, ale vývoj léků u neuropsychiatrických poruch se zdá být v současné době ještě rizikovější než u jiných onemocnění. Skutečnost, že tolik molekul propadlo v pozdních fázích zkoušek, činí tyto neúspěchy obzvláště nákladnými a znervózňuje průmysl. Několik velkých farmaceutických společností, včetně společností GlaxoSmithKline a AstraZeneca, oznámilo, že omezí nebo ukončí programy vývoje neuropsychiatrických léčiv.
Není překvapivé, že molekuly antidepresiv, které jsou v klinických studiích úspěšnější, se do značné míry opírají o osvědčené serotoninové a noradrenalinové dráhy.
Lundbeckova molekula Lu AA21004, jejíž vývoj ve třetí fázi spolufinancuje společnost Takeda, se váže na řadu podtypů serotoninových receptorů a inhibuje zpětné vychytávání serotoninu. Dvě z jejích studií fáze 3 přinesly pozitivní výsledky účinnosti, oznámily společnosti na výročním zasedání APA v květnu 2011. Ačkoli dvě další studie fáze 3 přípravku Lu AA21004 u velké depresivní poruchy nedosáhly svých primárních cílových hodnot účinnosti, lék zůstává velmi živý, protože úřad FDA vyžaduje pouze dvě klíčové studie s pozitivní účinností, aby získal povolení k uvedení na trh.
Dalším antidepresivem, které postupuje v pozdní fázi vývoje, je levomilnacipran, enatiomer milnacipranu, inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, který byl schválen pro léčbu fibromyalgie. V průběhu roku 2011 laboratoře Forest a francouzská společnost Pierre Fabre oznámily, že levomilnacipran ve dvou klinických studiích fáze 3 porazil placebo v koncových ukazatelích účinnosti, a další dvě studie by měly přinést výsledky na začátku roku 2012.
Ve studiích fáze 3 se zkoumá několik dalších antidepresiv, ale žádné z nich nemá zcela nový mechanismus účinku. OPC-34712, vyvíjený společnostmi Lundbeck a Otsuka, je parciální agonista dopaminových D2 receptorů s afinitou k serotoninovým receptorům. Je farmakologicky podobný aripiprazolu a je rovněž testován pro léčbu schizofrenie.
Lundbeck zkoumá další inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, Lu AA24530. Kromě toho se v příštích několika letech očekávají výsledky studií fáze 3 společnosti Eli Lilly s edivoxetinem, inhibitorem zpětného vychytávání noradrenalinu. 