Aristada Initio

WARNINGS

PRECAUTIONSセクションの一部として含まれる。

PRECAUTIONS

Increased Mortality In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis

抗精神病薬による治療を受けた認知症関連精神病の高齢者は、死亡リスクが増加することがある。 主に非定型抗精神病薬を服用している患者を対象とした17のプラセボ対照試験（主要評価期間10週間）の分析から、薬物治療を受けた患者の死亡リスクはプラセボ治療を受けた患者の死亡リスクの1.6～1.7倍であることが明らかとなった。 典型的な10週間の対照試験期間中、薬物治療患者の死亡率は約4.5％であり、これに対しプラセボ群では約2.6％でした。

死亡原因はさまざまでしたが、そのほとんどは心血管（例：心不全、突然死）または感染（例：肺炎）の性質を持っているようです。 観察研究では、非定型抗精神病薬と同様に、従来の抗精神病薬による治療も死亡率を増加させる可能性が示唆されています。 観察研究では、死亡率増加の所見が、患者の特性ではなく、抗精神病薬にどの程度起因しているかは明らかではありません。 また、ARISTADA INITIOは、認知症関連精神病の治療薬としては承認されていません。

脳卒中を含む脳血管障害

認知症の高齢者を対象としたリスペリドン、アリピプラゾールおよびオランザピンのプラセボ対照試験では、死亡例を含む脳血管障害（脳血管障害、一過性虚血発作）がプラセボ投与群と比較して高い発生率が確認されていることから、脳血管障害に関連した副作用の可能性は低いと考えられます。

Potential For Dosing And Medication Errors

ARISTADA INITIOとアリスターダとの間で、置換や調剤過誤を含む投薬過誤が発生する可能性があるため、ARISTADA INITIOは認知症関連の精神病患者の治療には承認されていません。 アリスターダ・イニチオは単回投与のみを意図しています。

神経遮断性悪性症候群

神経遮断性悪性症候群（NMS）と呼ばれることがある致命的な症状複合体は、アリスターダ イニティを含む抗精神病薬に関連して発生する可能性がある。 NMSの臨床症状は、高熱、筋硬直、精神状態の変化、自律神経不安定性の証拠（不整脈または血圧、頻脈、発汗、心不整脈）であります。 その他の徴候として、クレアチンホスホキナーゼの上昇、ミオグロビン尿（横紋筋融解）、および急性腎不全が含まれることがある。

この症候群の患者の診断評価は複雑である。 診断に至るには、臨床症状が重篤な内科的疾患（例えば、肺炎、全身性感染症など）と未治療または不十分な治療によるextrapyramidalsigns and symptoms（EPS）の両方を含むケースを特定することが重要である。 鑑別診断で考慮すべきその他の重要な項目には、中枢性抗コリン作動性毒性、熱中症、薬物熱、中枢神経系の一次病変などがある

NMSの管理には以下を含めるべきである。 (1)抗精神病薬および併用療法に必須でない他の薬剤の即時中止、(2)集中的な対症療法と医学的モニタリング、(3)特異的治療法が利用可能な重篤な医学問題の併発に対する治療が含まれる。 NMSから回復した患者が抗精神病薬による治療を必要とする場合、NMSの再発が報告されているため、薬物療法の再導入には十分な監視が必要である。

遅発性ジスキネジア

抗精神病薬による治療を受けた患者において、不可逆的な不随意運動、運動異常の症候群を発症することがある。本症の有病率は高齢者、特に高齢女性に最も高いと思われるが、どの患者が本症を発症するか予測することは不可能である。 抗精神病薬の製品によって遅発性ジスキネジアを引き起こす可能性が異なるかどうかは不明です。

遅発性ジスキネジアを発症するリスクと不可逆的になる可能性は、治療期間と患者に投与された抗精神病薬の累積投与量が増えるほど高くなると思われますが、まれではありますが、低用量で比較的短い治療期間でも本症が発症することがあります。

遅発性ジスキネジアは、抗精神病薬による治療を中止すると、部分的または完全に寛解することがある。 抗精神病薬治療そのものが本症の徴候や症状を抑制し（あるいは部分的に抑制し）、その結果、根本的なプロセスを覆い隠してしまう可能性がある。 症状の抑制が本症の長期経過に及ぼす影響は不明である。

これらのことを考慮し、抗精神病薬は遅発性ジスキネジアの発生を最小限に抑えるような方法で処方する必要がある。 抗精神病薬の慢性投与は、一般に、抗精神病薬に反応することが知られている慢性疾患に罹患している患者に限定されるべきものである。 慢性的な治療が必要な患者では、満足のいく臨床的反応をもたらす最小の用量と最短の治療期間を追求する必要がある。 抗精神病薬で治療を受けている患者に遅発性ジスキネジアの徴候や症状が現れたら、抗精神病薬の中止を検討すること。 非定型抗精神病薬は、高血糖/糖尿病、脂質異常症、体重増加などの代謝性変化と関連があるとされている。

高血糖/糖尿病

高血糖は、場合によってはケトアシドーシスまたは高スモーラー昏睡または死亡に関連し、非定型抗精神病薬で治療した患者において報告されています。 アリピプラゾール経口投与患者において、高血糖が報告されている。 非定型抗精神病薬の使用とグルコース異常の関係の評価は、統合失調症患者における糖尿病のバックグラウンドリスクが高い可能性と一般人口における糖尿病発症率の増加により複雑である。 これらの交絡因子を考慮すると、非定型抗精神病薬の使用と高血糖関連の有害事象との関係は完全には理解されていない。 しかし、疫学的研究により、非定型抗精神病薬で治療された患者では高血糖関連の副作用のリスクが高いことが示唆されています。

糖尿病の確定診断を受けている患者が非定型抗精神病薬を開始した場合、グルコースコントロールが悪化していないか定期的にモニターする必要があります。 糖尿病の危険因子（肥満、糖尿病の家族歴等）を有する患者で、非定型抗精神病薬による治療を開始する場合は、治療開始時及び治療中は定期的に空腹時血糖測定を実施すること。 非定型抗精神病薬による治療を受ける患者は、多飲、多尿、多食、衰弱などの高血糖の症状を観察すること。非定型抗精神病薬による治療中に高血糖の症状が現れた患者は、空腹時血糖測定を受けること。 非定型抗精神病薬による治療中に高血糖症状が発現した場合には、空腹時血糖値測定を実施する。非定型抗精神病薬を中止したところ高血糖症状が消失した例もあるが、当該薬を中止しても抗糖尿病治療の継続を必要とする患者もいる。

脂質異常症

非定型抗精神病薬による治療において、好ましくない脂質の変化が観察される。

体重増加

非定型抗精神病薬の使用により体重増加が観察される。

病的賭博およびその他の強迫行為

市販後の症例報告では、特に賭博に対する強い衝動、およびアリピプラゾール服用中にこれらの衝動を制御できないことがあることが示唆されています。 その他の強迫性衝動としては、性的衝動、買い物、食事または過食、その他の衝動的または強迫的な行動などがありますが、報告される頻度はそれほど高くありません。 患者はこれらの行動を異常と認識しない可能性があるため、処方者はアリピプラゾール投与中に新たなまたは強いギャンブル衝動、強迫性欲、強迫的な買い物、むちゃ食いまたは強迫的な食事、その他の衝動の発現について患者またはその介護者に特に尋ねることが重要である。 衝動制御の症状は、基礎疾患と関連している可能性があることに留意する必要があります。 すべてではありませんが、一部の症例では、減量または投薬の中止により衝動が停止したことが報告されています。 強迫的な行動は、認識されなければ、患者や他の人に害を及ぼす可能性がある。

起立性低血圧

アリピプラゾールは、おそらくα1-アドレナリン受容体拮抗作用により、起立性低血圧を引き起こす可能性がある。 起立性低血圧に関連する有害反応には、めまい、ふらつき、頻脈などがあります。 一般に、これらのリスクは治療開始時および用量漸増時に最も高くなります。 これらの副作用のリスクが高い患者、または低血圧による合併症のリスクが高い患者には、脱水、血液量減少、降圧剤による治療、心血管疾患（例：心不全、心筋梗塞、虚血、伝導異常）の既往、脳血管疾患の既往、および抗精神病薬未使用の患者を含めます。 アリスターダ・イニチオを含む抗精神病薬は、傾眠、姿勢低血圧、運動・知覚の不安定を引き起こすことがあり、転倒、ひいては骨折やその他の傷害につながる可能性があるため、このような患者では、起立性バイタルサインを監視すること。 これらの影響を悪化させる可能性のある疾患、状態、薬剤を服用していない患者については、抗精神病薬治療の開始時および長期抗精神病薬治療中の患者については転倒リスク評価を実施してください。 白血球減少症／好中球減少症の危険因子としては、既存の白血球数（WBC）／絶対好中球数（ANC）の低下、薬剤による白血球減少症／好中球減少症の既往があることが考えられている。 臨床的に重要な低WBC/ANCまたは薬剤性白血球減少症/好中球減少症の既往歴がある患者では、治療開始後数ヶ月間は頻繁に全血球計算（CBC）を実施する。 このような患者では、他の原因因子がない限り、臨床的に著しい白血球減少の最初の兆候がみられた時点で、抗精神病薬の中止を検討すること。

臨床的に著しい好中球減少のある患者について、発熱または他の感染の症状もしくは徴候を観察し、それらの症状または徴候が現れた場合には速やかに治療すること。

発作

他の抗精神病薬と同様に、発作歴のある患者や発作閾値を低下させる状態の患者では、アリスターダ・イニティを慎重に使用してください。

認知機能・運動機能障害の可能性

ARISTADA INITIOは、他の抗精神病薬と同様に、判断、思考または運動能力を損なう可能性があります。

体温調節

中核体温を下げる体の機能の障害は、抗精神病薬に起因すると考えられています。 本剤の投与に際しては、体温上昇を助長するような状況（激しい運動、高温への曝露、抗コリン作用のある薬剤の併用、脱水状態など）にある患者に対して、適切な処置を行うことが望まれます。

患者相談情報

患者には、FDAが承認した患者向け添付文書（メディケーションガイド）を読むよう助言してください。

神経遮断性悪性症候群

抗精神病薬の投与に関連して報告されているNMSと呼ばれる致命的な有害反応の可能性について患者に説明すること。

遅発性ジスキネジア

抗精神病薬の投与に関連して、異常な不随意運動が報告されていることを患者に説明し、医療従事者に連絡するか、緊急治療室に届け出るよう助言してください。

代謝性変化（高血糖及び糖尿病、脂質異常、体重増加）

代謝性変化のリスク、高血糖及び糖尿病の症状の認識方法、血糖値、脂質、体重等の特定のモニタリングの必要性について患者に教育すること。

病的ギャンブルおよびその他の強迫行為

患者およびその介護者に、買い物への強迫衝動、ギャンブルへの強い衝動、強迫性衝動、過食、その他の強迫衝動およびこれらの衝動を制御できない可能性を助言する。

起立性低血圧

起立性低血圧（起立時にめまいやふらつきを感じる症状）のリスクについて、特に治療開始時、または治療再開時に患者さんに説明すること。

転倒

患者及びその介護者に、特にこれらの影響を悪化させる可能性のある疾患、状態、薬剤を服用していない患者では、転倒のリスクにつながる可能性のある傾眠、姿勢低血圧、運動・感覚不安定を経験するかもしれないことを助言してください。

白血球減少症、好中球減少症、無顆粒球症

既存のWBC数が低い患者、または薬剤による白血球減少症/好中球減少症の既往がある患者には、CBCモニターを受けるよう助言してください。

Interference With Cognitive and Motor Performance

アリスターダ・イニチオは判断力、思考力、運動能力を損なう可能性があるため、治療が悪影響を及ぼさないことが合理的に確認できるまで、自動車を含む危険な機械の操作に注意するよう患者に指導してください。

熱への暴露と脱水

熱や脱水を避けるための適切なケアについて患者に助言する。

併用薬

処方薬や市販薬を服用中または服用予定の場合、相互作用の可能性があるので医師に報告するよう患者に助言する。

妊娠

アリスターダ・イニチオは新生児に錐体外路症状や離脱症状を引き起こす可能性があり、妊娠が判明しているか疑いがある場合は、医療機関に通知するよう患者に助言してください。

妊娠レジストリ

妊娠中にアリスターダ・イニチオに曝露された女性の妊娠転帰を監視する妊娠曝露レジストリがあることを患者に助言すること

追加情報については、www.ARISTADA.comまたは1-866-274-7823

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Carcinogenesis

Aripiprazole lauroxilでは生涯発がん性試験は行われていないため、非臨床試験を実施し、発がん性試験を実施しました。

アリピプラゾールの経口投与による生涯発がん性試験は、ICRマウス、Sprague-Dawley（SD）ラットおよびF344ラットで実施されました。ICRマウスには1、3、10、30 mg/kg/日、F344ラットには1、3、10 mg/kg/日の用量（体表面積（mg/m2）に基づく経口MRHD 30 mg/日のそれぞれ0.2～5倍、0.3～3倍）を2年間食事で投与した結果、マウスでは1.5倍、F344ラットでは1.5倍となり、F344ラットでは2.5倍となった。 また、SDラットに10、20、40及び60 mg/kg/日を2年間経口投与した（mg/m²基準で経口MRHDの3倍から19倍）。 雌マウスでは、下垂体腺腫、乳腺腺癌およびアデノアカントーマの発生頻度が、AUCに基づく経口MRHDでヒト曝露量の0.1～0.9倍、mg/㎡に基づく経口MRHDの0.5～5倍の食事用量で増加した。 雌ラットでは、乳腺線維腺腫の発生率が、AUCに基づく経口MRHDでヒト曝露量の0.1倍、mg/m²ベースで経口MRHDの3倍の食事用量で増加し、副腎皮質癌および複合副腎皮質腺腫/癌の発生率が、AUCに基づく経口MRHDでヒト曝露量の14倍、mg/m2ベースで経口MRHDの19倍の食事量で増加した。

げっ歯類の下垂体および乳腺における増殖性の変化は、他の抗精神病薬の慢性投与後に観察されており、プロラクチンを介したものと考えられている。

変異原性

Aripiprazole lauroxilは、ヒト末梢血リンパ球のin vitro細菌性逆変異試験において変異原性、in vitro染色体異常試験においてクラストジェニックは認められませんでした。

アリピプラゾールおよびその代謝物（2,3-DCPP）は、代謝活性化の有無にかかわらず、中国ハムスター肺（CHL）細胞のin vitro染色体異常アッセイにおいてクラストーゲン性を示した。 代謝産物である2,3-DCPPは、代謝活性化のないCHL細胞のin vitroアッセイにおいて、数値異常の増加をもたらした。

受胎能の低下

アリピプラゾール・ラウロキシルの動物実験

ラット受胎能試験において、アリピプラゾール・ラウロキシルを筋肉内投与したところ、2.3-DCPPの代謝活性化が認められなかった。 雄には、交配前および交配後1、21、42日目に、MRHD（mg/m²ベース、675mg）の約0.6～5倍にあたる18、49、144mg/匹を投与し、雌には約0.6倍にあたるこれらの用量を投与しました。メスでは、発情の持続がすべての用量で観察され、平均周期数は最高用量で有意に減少し、交尾間隔の延長（交尾の遅れ）も観察された。また、高用量では、黄体形成不全及び着床前損失がわずかに増加し、雌では発情、受胎能及び産卵指数が低下し、雄では発情及び受胎能指数が低下するなどの変化がみられた。

アリピプラゾールの動物実験

雌ラットにアリピプラゾールを2、6、20mg/kg/日（経口MRHD30mg/日の0.6～6倍、mg/㎡ベース）で交配2週間前から妊娠7日目まで投与したところ、発情期には体温が上昇し、着床期には体温が上昇した。 すべての用量において，発情周期の不規則性と黄体形成の増加が認められたが，受胎能の障害は認められなかった。 着床前損失の増加は、mg/m²ベースで経口MRHDの2倍と6倍で認められ、胎児体重の減少は、mg/m²ベースで経口MRHDの6倍の最高用量で認められなかった。

雄ラットに9週間前から交尾までmg/m²ベースで経口MRHDの6～19倍にあたる20、40および60mg/kg/日を経口投与した。 最高用量では精子形成の障害、中・高用量では前立腺の萎縮が認められたが、生殖能力への障害は認められなかった（mg/m²換算で経口MRHDの13倍、19倍）。

特定集団における使用

妊娠

妊娠曝露登録

妊娠中にARISTADA INITIOに曝露した女性の妊娠の結果を監視する妊娠曝露登録が存在します。 詳細は、National Pregnancy Registry for AtypicalAntipsychotics（1-866-961-2388） またはhttp://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/

リスク概要

妊娠第3期中に抗精神病薬に曝露された新生児は、出産後に錐体外路症状や離脱症状を起こす危険性があります。 妊娠中の女性におけるアリピプラゾールの使用に関する限られた公表データは、出生時障害または流産に関する薬物関連リスクについて知るには十分ではない。 アリピプラゾールラウロキシルをラット及びウサギにそれぞれ8倍及び23倍まで筋肉内投与した器官形成期の動物生殖試験において、体表面積（mg/㎡）に基づく最大ヒト推奨用量（MRHD）675mgまで催奇形性は認められませんでした。 しかし、アリピプラゾールは、ラット及びウサギにおいて、発達毒性及び催奇形性を示した。 また、適応となる母集団における重大な出生異常及び流産のバックグラウンドリスクは不明である。 米国の一般集団では、臨床的に認められた妊娠における重篤な出生異常及び流産のバックグラウンドリスクは、それぞれ2～4％及び15～20％と推定される。

臨床的考察

胎児/新生児副作用

妊娠第3期に抗精神病薬に曝露された新生児において、興奮、高血圧、低血圧、振戦、傾眠、呼吸困難および摂食障害などの錐体外路症状および/または離脱症状が報告されている。 これらの症状の重症度は様々である。 新生児に錐体外路症状および/または離脱症状がないか監視し、症状を適切に管理する。 新生児によっては、特別な治療をしなくても数時間から数日で回復するが、長期間の入院を必要とする者もいる。

Data

Animal Data For ARISTADA (Aripiprazole Lauroxil)

Aripiprazole lauroxilはラット又はウサギの器官形成期に筋肉内投与で、18、18、18、18の用量で発達及び母性への有害作用は認められませんでした。 これは、mg/m²に基づくMRHDの675mgの約1～8倍に相当し、妊娠中のウサギの241、723、2893mg/匹は、mg/m²に基づくMRHDの約2～23倍となります。 しかし、アリピプラゾールはラットおよびウサギにおいて発生毒性および催奇形性の可能性を示した。

アリピプラゾールの動物データ

妊娠ラットに3、10および30mg/kg/日を経口投与した。これは、アリピプラゾールのmg/㎡に基づき、30mg/日経口MRHDの1～10倍で、発生期間中の投与であった。 最高用量での投与は、胎児体重の減少、停留精巣に見られるように、わずかな妊娠期間の延長と胎児発育の遅延を引き起こした。骨格の骨化の遅延は、mg/m²に基づく経口MRHDの3倍と10倍で観察された。

mg/m² に基づく経口MRHDの3と10倍では、分娩児は体重が減少した。 最高用量群の子供では、肝横隔膜結節と横隔膜ヘルニアの発生率の増加が観察された（他の用量群では、これらの所見について調査されなかった）。 横隔膜ヘルニアの発生率は、最高用量に曝露された胎児でも低く見られた。 出生後、mg/m²に基づく経口MRHDの3倍と10倍で開膣遅延が見られ、最高用量で生殖能力障害（受胎率、黄体、着床、生存胎児、着床後損失の増加、雌性子孫への影響を介すると考えられる）といくつかの母性毒性が見られたが、これらの発達の影響が母性毒性によるものであるという根拠はなかった。

妊娠中のウサギに10、30、100mg/kg/日を経口投与したところ、器官形成期の母体の食物消費の減少、流産の増加が最高用量で見られ、胎児の死亡率も増加しました。

ラットにアリピプラゾールのmg/m²に基づく経口MRHDの1～10倍の3、10、30mg/kg/日を出生前および出生後（妊娠17日目から産後21日目まで）に経口投与したところ、最高用量でわずかに母体毒性およびわずかに妊娠期間の延長がみられた。

授乳

リスク概要

アリピプラゾールはヒト母乳中に存在するが、ヒト母乳中の量、母乳栄養児への影響、母乳生産への影響を評価するにはデータが不十分である。 母乳育児の発達と健康上の利点は、母親のアリスターダ・イニチオに対する臨床的ニーズ、アリスターダ・イニチオまたは母親の基礎疾患による母乳育児児への有害作用の可能性とともに考慮されるべきです。

小児使用

小児患者におけるアリスターダ・イニチオの安全性および有効性は確立していません。

老人用法

65歳未満の患者におけるアリスターダ・イニチオの安全性および有効性は評価されていません。

抗精神病薬で治療中の認知症関連精神病の高齢者は、死亡リスクが高くなります。

CYP2D6 Poor Metabolizers

白人の約8%、黒人/アフリカ系アメリカ人の3～8%はCYP2D6基質を代謝できず、代謝不良者（PM）として分類される。 これらの患者では、投与量の調整ができないため、アリスターダ・イニチオの使用を避けてください（1回用量のプレフィルドシリンジで1つの強さのみ入手可能です）。

肝・腎障害

肝機能障害（Child-Pughスコア5～15、軽度～高度）または腎機能障害（糸球体濾過量15～90mL/分、軽度～高度）により、アリスターダ イニチオの用量を調節する必要はありません。

その他の特定集団

患者の性別、人種、喫煙状況による用量の調節は必要ありません

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