IgG4-related disease: what a hematologist needs to know

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Abstract

IgG4関連疾患はほぼすべての器官に影響を及ぼす線維性炎症状態である． よく見られる症状としては，大唾液腺・涙腺肥大，眼窩疾患，自己免疫性膵炎，後腹膜線維症，尿細管間質性腎炎などがある。 本総説では、IgG4関連疾患の血液学的症状であるリンパ節腫脹、好酸球増多、ポリクローナル高ガンマグロブリン血症に焦点をあてている。 この疾患は、多中心性キャッスルマン病、リンパ腫、形質細胞新生物、好酸球増多症候群などの疾患に類似した臨床問題を呈することがあるため、疑うことを知らない血液内科医が容易に見逃してしまうことがある。 IgG4関連疾患が疑われる場合、初期検査として血清蛋白電気泳動やIgGサブクラスが有用であるが、診断の確定と模倣疾患の除外のために、組織学的な確定診断が不可欠である。 病理組織学的な特徴は、IgG4陽性形質細胞（IgG4/IgG比>40％）に富む高密度で多クローン性のリンパ球形質細胞浸潤、星状線維化、閉塞性静脈炎である。 血液学者にとって重要なことは、後者2つの特徴が骨髄とリンパ節を除くすべての組織で見られることであり、この2つの部位は組織学的確認に最適とは言えないことである。 多くの患者は緩徐な経過をたどり、治療によく反応するが、かなりの割合で大動脈周囲炎、重度の後腹膜線維症または腹膜炎などの非常に病的または致命的な合併症を起こすことがある。 副腎皮質ステロイドは有効ですが、約40％の患者さんで新たな糖尿病の発症や悪化を引き起こします。 リツキシマブの初期奏効率は高いが、持続的な寛解はまれである。 また、プラズマブラスト、IgE、その他の疾患バイオマーカーに対する標的療法は、さらなる研究の余地があります。

症例

80歳の韓国人男性が、慢性リンパ節症、好酸球増加、ポリクローナル高ガンマグロブリン血症の評価のために紹介された。 1970年代から腹痛があり，当初はクローン病と考えられ，その後特発性総胆管狭窄を合併していた。 1990年代にCTで腎臓の腫瘤が見つかり，リンパ腫が疑われたが，腫瘤切除後，組織学的に多巣性線維硬化症に一致した。 紹介時の身体所見では、左顎下腺が低く硬くやや腫大し、涙腺の腫脹はなく、2cm以下の軟性鼠径リンパ節が両側で多発した。 白血球数8.3×109/L、好酸球数2.0×109/L（正常値＜497＞0.7×109/L）、クレアチニン濃度140μmol/L、総蛋白87g/L（正常値＜497＞82g/L）、血清蛋白電気泳動でガンマグロブリンがポリクローン増加 20.5g/L（ 正常値 ＜497＞14g/L ）、総 IgG 28.,000（正常値 ＜497＞497＞497） で、白血球、好酸球、好酸球、白血球、好酸球、白血球、白血球、白血球、好酸球、白血球、白血球9 g/L（正常値 <18.5 g/dL）。

はじめに

免疫グロブリンG4関連疾患（IgG4-RD）は、腫瘍性病変、線維化、ほぼすべての解剖学的部位に多型IgG4陽性（IgG4）プラズマ細胞に富んだ浸潤が認められる慢性の免疫介在性疾患である。 多くの施設では、全身療法はリウマチ専門医によって指導されているが、ほぼすべての内科、外科、病理学の専門医は、この疾患とその多彩な症状について知っておく必要がある。 造血器やリンパ系臓器への浸潤は、リンパ節腫脹、好酸球増多、多クローン性高ガンマグロブリン血症として現れ、IgG4-RDはしばしば多中心性キャッスルマン病、リンパ腫、形質細胞新生物、過好酸球症候群（HES）など他の血液学的疾患に類似することがある。

2000年代初頭、硬化性（自己免疫性）膵炎を膵臓癌と鑑別するための非侵襲的バイオマーカーを探していた日本の研究者は、硬化性膵炎患者の血清タンパク電気泳動でβγ領域に高速で動くバンドに注目しました。 その後、自己免疫性膵炎患者の組織や肝臓、胆嚢などの周辺組織において、リンパ球形質細胞浸潤の中にポリクローナルIgG4形質細胞が多数発見されました2。 この疾患が組織学的に特徴的な疾患として認識されると、多巣性線維硬化症（縦隔および後腹膜線維症）、カットナー腫瘍（慢性硬化性唾液腺炎）、ライデル甲状腺炎（甲状腺の木質性浸潤）など、歴史的には「特発性」と同義だった疾患の多くがIgG4-RDスペクトルに含まれることが明らかになりました3。 発見当初は、「IgG4関連硬化性疾患」、「IgG4関連全身性疾患」、「IgG4関連多臓器リンパ増殖性症候群」、「全身性IgG4関連形質細胞性症候群」など数多くの名称が提案された。 IgG4関連疾患」という名称は、IgG4自体の病原性よりも、IgG4形質細胞の浸潤の普遍性や血清IgG4上昇の頻度を反映したものです4。 本疾患の症状が多岐にわたるのは、多臓器に及ぶだけでなく、異なる臓器がメタクロナス的に侵されることがあるためである。 よく見られる症状は、大唾液腺（耳下腺および顎下腺）および涙腺の腫大（Mickulicz病）、リンパ節症、眼窩偽腫瘍、膵炎、硬化性胆管炎、後腹膜の線維化、尿細管間質性腎炎です5。

疫学と病態生理

認知度が低いため、本疾患の疫学的負担の正確な推定が妨げられているが、出発点として、日本における自己免疫性膵炎の有病率が2007年の10万分の2から2011年には10万分の4.6に増加したことが挙げられる。 この増加はほぼ間違いなく認知度の向上によるもので、IgG4-RD症例の約20〜25％に膵臓病変が認められることを考えると、真の有病率はもっと高いと思われます。 IgG4-RDは2対1の割合で男性に多く、診断時の年齢中央値は10歳代から20歳代である。 IgG4-RDを発症した一卵性双生児が1例報告されているほかは、遺伝的感受性の証拠は乏しいとされています6。 小児例はまれであるが、最近のレビューでは小児25例が確認されており、そのうち11例は眼窩疾患、3例は自己免疫性膵炎であった7

一見すると、血清中のIgG4と組織中のIgG4形質細胞の存在、血清中のIgG4形質細胞の増加、リツキシマブの反応性からB細胞の活性化が疾患を引き起こすことが示唆される8。 しかし、IgG4抗体は補体と結合せず、伝統的に免疫複合体を形成しないこと、また、IgG4骨髄腫など血清IgG4が著しく上昇する他の疾患の患者はIgG4-RDの特徴を発現しないことから、IgG4抗体自体が病因とは考えられていない109。 最近の研究では、CD4SLAMF7細胞傷害性Tリンパ球の異常な集団が本疾患の病因の中心であることが示されている。11 組織学的に、ポリクローンB細胞はこれらのCD4 T細胞の近くにクラスター状に存在し、後者は患部組織に最も多い細胞の一つである。 末梢血中のこれらのCD4細胞障害性Tリンパ球のオリゴクローナルな増殖は、ポリメラーゼ連鎖反応分析によるT細胞クローナリティ陽性の高率を説明することができる12。 これらのCD4 T細胞は、インターロイキン-1、トランスフォーミング増殖因子-β、インターフェロン-γなどのプロフィブロティックサイトカインや、グランザイムA、B、パーフォリンなどの細胞分解分子を産生する13。 ガラクチン-3に対する自己抗体反応は、主にIgG4およびIgEのアイソタイプであり、IgG4-RDに見られる典型的な免疫グロブリン反応と相関している。 この「線維性炎症性」疾患は、腺組織に好発する腫瘍性（膨らんだ）炎症性浸潤と線維化を呈する。 図1は、IgG4-RDの臓器別の症状を示したものである。 自己免疫性膵炎、眼窩疾患、唾液腺病変など、IgG4-RDのよく知られた特徴を示す患者では、本疾患は早期に認識され、組織学的に確認される傾向にあるが、血液内科に紹介された患者は、あまり明らかではないIgG4-RDの特徴を示し、正確に診断するには高い疑い指数が必要である。

図1.IgG4関連疾患の臓器別病態。

表1.2つの大規模な発表コホートからの患者の臨床的特徴。

リンパ節症

IgG4関連リンパ節症は、IgG4-RDの3大症状の1つで、ほとんどの大規模コホートにおいてIgG4-RD患者の30～60%を占めています（表1）17165 IgG4-リンパ節症には全身性または局所性があります（後者は通常、膵臓や肺などの臓器と隣接していることが多い）。 唾液腺、涙腺および耳下腺の並行性肥大がよくみられます。 5つの形態学的亜型が記載されており、いずれもIgG4形質細胞の増加を示す（例は図2参照）：2018

  • 多中心性キャッスルマン病様：特許洞と過形成濾胞による結節構造が保たれ、一部の好酸球とともに毛包間領域に豊富な成熟形質細胞、多中心性キャッスルマン病のリンパ節症または自己免疫疾患に類似しています。
  • 反応性濾胞過形成：胚中心でIgG4+形質細胞が増加し、しばしば濾胞間帯で好酸球も存在する。
  • 濾胞間拡大パターン：リンパ腫（例えば血管免疫芽球性リンパ腫）に類似しているかもしれない小さなリンパ球、形質芽球、成熟形質細胞および好酸球で濾胞間帯が拡大したもの。 例は、図2A-Cに示されている。
  • 胚中心様の進行性形質転換：形質細胞を含む、より大きいまたは形質転換した濾胞が散在している。 このサブタイプは、リンパ節におけるIgG4-RDに対して最も特異的であると考えられている。 図2Fに例を示す。

図2.IgG4関連疾患におけるリンパ節。 (A,B)IgG4関連リンパ節症の濾胞間パターンの一例で、良性濾胞の間にIgG4を発現する成熟形質細胞が多く分布している。 (A) ヘマトキシリン・エオジン染色。 (B)IgG4免疫組織化学。 (C）濾胞間パターンを有する別症例の針状コアリンパ節生検（ヘマトキシリン・エオジン染色）。 (D,E）濾胞中心パターンが進行性に変化し、濾胞内に形質細胞が存在するIgG4-lymphadenoapthyの一症例。 (D)ヘマトキシリン・エオジン染色。 (E) IgG4免疫組織化学。 (F）IgG4-lymphadenoapthyの症例における緻密な線維化とそれに伴う濾胞過形成を伴う腫瘤様病変（炎症性偽腫瘍）の一例（ヘマトキシリン・エオジン）。

IgG4関連リンパ節症は、「過小診断と過剰診断」と呼ばれている。19 なぜなら、鑑別診断に含めなければ、IgG4およびIgG染色が行われず、疾患が見逃される可能性があるから過小診断となり、IgG4形質細胞の増加は、ロサイ-ドルフマン-デストンブス病から炎症性血管炎に至るまで、幅広い疾患で見られることがあるから過剰診断となる2221。 IgG4-RD の組織学的診断に最適な組織ではないが、自己免疫性膵炎や後腹膜線維症などの典型的な臨床症状を持つ患者において、他の罹患臓器の生検が不可能な場合は、リンパ節生検で十分診断できる場合がある。 リンパ節におけるIgG4形質細胞の増加の特異度が低く、組織学的パターンが多様であることから、リンパ節生検の最大の有用性は、おそらくリンパ腫やHHV8関連キャッスルマン病などの他の診断を除外することである。 リンパ節生検の役割については、「診断と病期分類」のセクションで詳しく説明します。

好酸球増多

IgG4-RD患者の約40%に末梢血好酸球が認められ、しばしば喘息やアトピーを伴う23 したがって、IgG4-RDは重要かつ十分に評価されていない反応性または二次性好酸球増加の原因であるといえる12。 HESおよびIgG4-RDは、一般的に皮膚、肺、腸管、リンパ節を侵す。12 特発性HESおよび意義不明の好酸球増多は除外診断であり、好酸球増多で診断される患者のかなりの割合（30～50％）を占める2624 IgG4-RD の評価は、患者の治療において重要かつ十分に理解されていない側面である。 実際、我々は以前、特発性HESと診断された症例報告を発表し、好酸球の世界的な専門家数名がその診断に同意し、その後、IgG4-RDであることが判明した。2827 芽球増加、核型異常、PDGFR-α/β、FGFR-1、PCM1-JAK2における変異などの骨髄クローン障害の所見はIgG4-RDでは見受けられない。 しかし、リンパ球変異型HESとIgG4-RDの鑑別はより困難な場合があります。 リンパ球性HESにみられる異常なT細胞表現型（CD4CD3、CD3/CD4/CD8、CD4/CD7 T細胞の増加、PCRによるT細胞クローナリティの有無など）は、すべてIgG4-RDで報告されている。2912 IgG4陽性食道炎の成人および小児患者の組織サンプルで、IgG4の増加した付着物が見つかっている。3330 HESや慢性好酸球性白血病とは対照的に、IgG4-RDに続発する好酸球は通常軽度から中等度であり、5×10/Lを超えることはまれで、通常、ステロイドやリツキシマブ療法により消失する。

ポリクローナル高ガンマグロブリン血症

好酸球増加と同様に、IgG4-RDは高ガンマグロブリン血症の患者における重要な新しい診断の検討材料となる。 血清IgG4値の上昇は、しばしばIgG1値の上昇を伴い、ポリクローナルな高ガンマグロブリン血症を引き起こす。 まれに、この上昇がポリクローナル高粘度症候群を引き起こすのに十分である場合がある。342827 IgG4免疫グロブリンが過剰に産生される原因は不明であり、現在のところ、この疾患の病因に寄与しているというよりは、むしろ随伴現象であると考えられている8。 35 IgEは、特に好酸球増加症やアトピーを有する患者で顕著に増加するが、IgAおよびIgMは正常値または中等度の増加である。 血清IgG4は、血清蛋白電気泳動において高速のγあるいはβ-γ領域に存在するため、IgG4-RD患者の電気泳動プロファイルは、β-γブリッジを伴う多クローン性高ガンマグロブリン血症であることが典型的である。 この時々の顕著なパターンはIgG4濃度に依存し、図3に示すように強調されている。 高ガンマグロブリン血症は、IgAのポリクローナルな増加、意義不明のモノクローナル・ガンマ症、あるいは「バイクローナル」IgGカッパおよびラムダガンマ症と間違われることがあるが、これは検査医が、実際にはポリクローナルIgG4を示すIgGラムダおよびカッパの密集したバンドに精通していない可能性があるためである。3736 一部の患者は、骨髄腫の治療を受けた後、タンパク質異常、形質細胞症、腎疾患の原因としてIgG4-RDであることが判明したこともある389。 4039

図 3.IgG4 濃度が低い患者の 2 つの間に、軽度から重度の上昇を示す 4 例の患者の電気泳動パターンを示す血清タンパク電気泳動法。 IgG4重鎖の物理化学的特性により、IgG4が優勢になるとγグロブリンが相対的に陽極に位置する（アルブミン側にシフトする）。 IgG4以外に、IgA免疫グロブリンがβ領域とγ領域の境界で頻繁に観察される。 また、ゲルに示すようにモノクローナルバンドがこの領域に移動することもある（この場合のモノクローナルガンマはIgG1モノクローナルバンドで、通常はもっと陰極な位置に存在するIgG1免疫グロブリンとしては非典型的な物理化学的性質を持つ）。 NC：正常対照、MG：モノクローナル・ガンマパシー。

IgG4-RDが認識される以前、血清タンパク電気泳動で5852>30g/L未満のポリクローナル高ガンマグロブリン血症を有する患者130人の大規模ケースシリーズでは、最も多い単一の診断が肝臓疾患（79/130、66%）、結合組織疾患（28/130、22%）、慢性感染（8/130、6%）と血液疾患（7/130、5%）ということが示されていました。41 最近行われた、IgG≧20 g/Lのポリクローナルな増加を示す患者70人の単一施設での研究では、14人（20%）が高ガンマグロブリン血症の原因としてIgG4-RDであることが判明し、高ガンマグロブリン血症の患者のかなりの割合が基礎原因であることが示されました42。 また、IgG4-RDの発見により、他のIgGサブクラスの上昇についても、特定の疾患との関連が認識されるようになった。例えば、IgG1ではC型肝炎や意義不明のモノクローナル・ガンマ症、IgG2では甲状腺機能低下症や過敏性腸症候群、IgG3やIgG1では関節リウマチ、IgG4では腹腔疾患などである。ある大規模なケースシリーズでは、骨髄腫患者の骨髄生検でIgG4が6/158に発現し、通常IgG4サブタイプが占める循環ガンマグロブリン全体の割合が比較的小さいことと一致している10。 IgG4サブタイプのPOEMSの1例が報告されています44。 しかし、我々の経験では、骨髄検査はIgG4-RDの診断に対して非常に鈍感であり、多くの症例では、高ガンマグロブリン血症にもかかわらず、形質細胞やリンパ球の増加を認めないことがあります。

IgG4関連疾患の重要な擬態

血液学者にとってIgG4-RDの診断の難しさは、リンパ腫、形質細胞新生物、組織球障害など他の多くの血液疾患と臨床および検査値の特徴が重なることによって高まっています（表2）。 組織標本を注意深く観察し、臨床所見、検査所見、放射線所見との相関をとることは、正しい診断を確定するために極めて重要である。 多中心性キャッスルマン病とIgG4-RDは、リンパ節腫脹、IgG4形質細胞に富む組織浸潤、血清IgG4値の上昇を高頻度に認め、かなりの重複が認められる18。しかし、IgG4-RDは一般に高齢者に発症し、発熱やCRP上昇など多中心性キャッスルマン病の全身性炎症症状（インターロイキン6過剰）はほとんど認められず、組織学的にも異なる特徴を有している。 組織球系の疾患であるロザイ・ドルフマン-デストンベス病とエルドハイム-チェスター病は、いずれもIgG4-RDに類似した炎症性腫瘤性病変を引き起こします。 Rosai-Dorfman-Destombes病の病理組織学的評価では、IgG4形質細胞の増加を認めることがありますが4722、通常はCD68 S100組織球と関連し、しばしばemperipolesisと関連しています。 組織球疾患の最新の分類では、Rosai-Dorfman-Destombes病が疑われる場合、IgG4形質細胞の増加を評価することが推奨されていますが48、共通の病態生理学的関連性を示す他の証拠がない限り、Rosai-Dorfman-Destombes病はIgG4-RDの一部とはみなされず、逆もまた同様であるとされています49。 しかし、エルドハイム・チェスター病患者の95％以上に骨格病変が認められ、IgG4関連血管中心性好酸球性線維症（頭頚部正中線破壊性病変）の稀な症例を除けば、一般にIgG4-RDでは認められません。50 肺外サルコイドーシスは、ポリクローナル高ガンマグロブリン血症、リンパ節腫脹、肺結節、硬化性腸間膜炎および脳膜炎など、IgG4-RDと同様の臨床的特徴を有している場合があります51。 IgG4-RDと悪性リンパ腫の関連については、広く研究されています。 アジア人では、特に眼科組織の粘膜関連リンパ組織（MALT）リンパ腫が報告されていますが、欧米の集団では、様々な組織型（びまん性大細胞型B細胞、濾胞型、リンパ球形質細胞型、MALT）が報告されています5352。また、自己免疫リンパ増殖症候群に併発したIgG4-RDの症例報告もなされています5554。

表2.IgG4-RDの血液学的症状（リンパ節腫脹、好酸球増加、ポリクローナル高ガンマグロブリン血症）に類似する疾患

症例の続き

この患者は、IgG4-RDが疑われていたので血清IgGサブクラスの分析を行った。 血清IgG4値は11.6g/Lと著明に上昇した（正常値<1.35）。 前回の腎摘出術の組織ブロックを回収し，病理所見ではリンパ球形質細胞浸潤，中等度の組織好酸球増加，間質性線維化と萎縮が認められた。 IgG4とIgGの染色により，高出力野あたり>40個のIgG4+形質細胞，IgG4/IgG比>40%と豊富なIgG4+形質細胞が検出された。 頸部，胸部，腹部，骨盤のコンピュータ断層撮影では，複数の肺結節，カリナルリンパ節，主要冠動脈を包む軟組織密度，右腎切除歴，膵臓の萎縮が認められた． IgG4-RD Responder Index活性スコアは12であった。

診断と病期分類

慎重な病歴と徹底した身体検査で、腺腫の増減歴、シックネス症状、説明できない膵炎や黄疸などの手掛かりに注意し、血清タンパク検査を行う必要がある。 本疾患の組織学的確認は必須であり、診断が確立された後は、初期の後腹膜線維化やアルブミン尿などの症候性・不顕性臓器病変を評価する検査が管理計画上重要である。 IgG4-RD Responder Index は、初診時およびその後のフォローアップ時に疾患活動性を評価するための標準化・検証されたツールです5756。 推奨される臨床検査および画像検査を表3にまとめた。

表 3.IgG4-RD の診断および病期分類検査

血清蛋白検査

IgG4-RD 患者の約 70%で血清 IgG4 値が上昇している。 血清IgGサブクラスは、モノクローナル・パラプロテインを除外するために血清タンパク電気泳動と合わせて調査する必要がある（図3）。 血清IgG4値は、一般的なカットオフ値である「正常上限値以上」で、診断感度は83～97％、特異度は60～85％である6058。通常、IgG4-RDのバイオマーカーのカットオフ値として、方法を特定せずに1.35g/L（これはある共通の市販方法の正常上限に相当するが別の方法では相当しない）が使用されている。 血清IgG4の軽度な上昇は多くの疾患で見られるが、血清IgG4の著しい上昇（>5 g/L）はIgG4-RDに約90%特異的である。 方法論の違いは別として、IgG4-RDの血清IgG4値は民族や臓器病変の程度によって大きく異なることがある。 ボストンの患者コホート（白人76%）では、103人中53人だけが血清IgG4値を上昇させていた16。 一方、日本人患者334人のコホートでは、95％以上が血清IgG4値を上昇していた17。我々の多民族コホートでは、アジア人の血清IgG4値は非アジア人より高く（中央値11.2 g/L 対 2.9 g/L, P=0.0094 ）、血清IgG4値の上昇は、非アジア人の67％に対してアジア人では96％の感度を示した61。 多臓器病変を有する患者やアジア系民族の患者は、一般的に血清IgG4が上昇し、この例の患者のように、時には著しく上昇することがある。 血清IgG4/IgG比は、IgG4-RD患者では通常>0.2であるが、この比は血清IgG4単独の診断特異度を高めるものではない。 フローサイトメトリーによる形質細胞の検出は、IgG4-RDの診断においてより感度の高い方法であり、900/mLのカットオフ値を用いて95%の感度および82%の特異度が報告されている62。 最も一般的な2つの免疫比濁法（SiemensおよびBinding Site）はIgG4に関して良好な相関を示すが、IgG4の絶対値は正常上限値で約50%の差がある。63 IgG4値はまた、フック効果により極度のIgG4上昇例では著しく過小報告されることがある。 フック効果（プロゾーン現象）は、サンドイッチ法において、過剰な量の分析対象物が捕捉抗体の結合を阻害し、偽の低値または正常値をもたらす場合に起こる現象である。 64 さらに、IgG4そのものが、特にIgG1およびIgG2のネフェロメトリー測定を妨害し、本来なら血清IgG4の不釣り合いな上昇を強調するはずの免疫グロブリンプロファイルが不明瞭になることがある65。 私たちのグループは最近、質量分析がこれらの分析誤差を排除し、免疫比濁法よりも費用対効果の高い代替法であることを実証しました65。

病理組織学

IgG4関連疾患の確定診断には、自己免疫性膵炎の場合を除き、病理組織学的確認が必要であり、放射線学的特徴（特徴のない境界と遅延増強を伴う「ソーセージ様」膵臓のびまん性拡大、カプセル様縁または「ハロ」の有無）により、組織生検が必要ないほど特異であろう693。 非乾酪性肉芽腫が罹患臓器のいずれにも認められるサルコイドーシスと同様に、IgG4-RDも罹患臓器の多くに共通の組織像が認められる

組織におけるIgG4-RDの3大組織的特徴としては以下のものがある。 (i)IgG4形質細胞に富む高密度な多クローン性リンパ形質細胞浸潤、(ii)線維化、および(iii)閉塞性静脈炎である。 リンパ形質細胞浸潤に関しては、高倍率視野（hpf）あたりのIgG4形質細胞の数が、髄膜では>10/hpf、皮膚では>100/hpfと、組織部位によって異なることが診断の目安である。 IgG4-RDでは、部位に関係なく、IgG4/IgG形質細胞の比率は>40%である。 線維化はIgG4-RDの診断に必要な組織学的要件であり、少なくとも局所的にstoriform patternに配列されている必要がある。 Storiform fibrosisは、渦を巻くような「cartwheel」パターンの線維化であり、パッチ状に分布していることがあるため、小さな生検では見逃される可能性がある。 IgG4-RDの閉塞性静脈炎では、静脈路が炎症性リンパ球形質細胞浸潤によって閉塞される。 エラスチン染色は、完全に抹消された血管の同定に有用である。

その他の病理組織学的特徴としては、内腔を抹消しない静脈炎や好酸球の増加が挙げられる。 例示した症例と同様に、診断の確定には保存標本を用いることができ、多くの患者は慢性疾患の経過により過去の生検を利用できるであろう。 組織ブロックが残っている限り、IgG4およびIgG染色が可能である。 新たな生検が必要な場合は、適切な評価を行うためにコア針生検よりも切除標本が望ましい。

IgG4-RDに罹患したすべての組織でIgG4形質細胞の増加が認められるが、それ自体、特異的な所見というわけではない。 血管炎、炎症性腸疾患、リンパ腫などの多くの慢性炎症性疾患は、IgG4形質細胞の増加を示すが、他の組織学的特徴である星状線維化、抹消性静脈炎、肉芽腫性炎症の欠如は共有しない2119。 残念ながら、血液学者にとって、IgG4-RDでは骨髄の関与はまれであり、骨髄やリンパ節に閉塞性静脈炎や星状線維症（骨髄線維症と混同しないように）は通常見られない。70 さらに、たとえ関与していても、リンパ節や骨髄ではIgG4発現形質細胞の増加が、全ISG集団と比較して顕著でないか、所見が局所的なだけな場合もある。 骨髄におけるIgG4-RDのパターンは十分に確立されていないが、成熟形質細胞の存在は、形質細胞の新生物を除外すれば、骨髄の関与を支持することになる。 IgG4-RDの骨髄病変のいくつかの例を図4に示す。

Figure 4.Bone marrow specimens involved by IgG4関連疾患。IgG4-RDの骨髄病変の例。 いずれの症例も骨髄全体に成熟した形質細胞が分布していることがわかる。 付属研究により，これらの形質細胞は多クローン性であり，形質細胞新生物を除外することができた。 (A,C) ヘマトキシリン・エオジン染色。 (B,D) IgG4免疫組織化学。

一般に、臨床的または放射線学的に病変の証拠がある臓器のみが生検で診断的特徴を示すと考えられるため、生検は影響を受けた臓器を対象に行うべきである。 画像上、蛋白尿または腎臓病変を有する患者は、腎臓生検を必要とする場合があり、腎臓病変は、低補体性尿細管間質性腎炎が80％の症例、膜増殖性糸球体腎炎が20％の症例という2つの異なる組織学的パターンを示す。70 生検が困難な患者では、小唾液腺（唇）生検が検討されるべきであろう。 大唾液腺腫脹またはシッカリ症状の臨床的証拠がなくても、小唾液腺生検は、一部の患者において組織学的診断に到達するための低侵襲な方法となり得る。 IgG4-RDが疑われる患者66人のある研究では、唇側唾液腺生検の感度が55％、特異度が100％と報告されている71。 実用的な観点からは、IgG4-RDの古典的な臨床症状、臨床検査、放射線症状を有するが、虚弱で生検を試みることができない患者や、小さな生検で診断材料が不十分な患者72は、IgG4-RDの擬態を除くために妥当な努力がなされている限り、「IgG4-RD疑い」という作業診断を与えそのように扱うことが可能である。 IgG4-RDの確定症例では、顕性脾腫や脾臓病変は稀である。 脾臓の硬化性血管腫様形質転換（SANT）として知られるまれな疾患は、IgG4形質細胞が豊富であることが知られているが、脾臓の硬化性血管腫様形質転換の患者の多くがIgG4-RDの他の特徴を示さないため、この疾患がIgG4-RDのスペクトルに含まれるかはまだ不明である73。

画像診断および病期分類

一旦、病理組織学的に診断が確定すれば、胸部、腹部および骨盤のコンピュータ断層撮影により病期分類が可能である74。 IgG4-RDでは眼窩がよく侵されるが、涙腺炎がないことは、眼窩偽腫瘍が存在しないことを示唆するため、専用の頭部または眼窩CTが必ずしも必要とはならない75。 陽電子放射断層撮影/コンピュータ断層撮影は、21名の患者を対象とした研究において、動脈、唾液腺、リンパ節における疾患の検出に高い感度を示したが、どの患者が従来の画像診断よりも複合断層撮影法が有効であるかを明らかにするためには、さらなる評価が必要である76。 腎臓病変の評価として、尿中アルブミン/クレアチニン比と血清C3/C4値の確認が重要である。 IgG4-RD は無症状であることが多いが、無症状でも後腹膜線維症、大動脈周囲炎、冠動脈炎など、臓器や生命を脅かす疾患を持つ患者もおり、これらの疾患は突然発症することがあるため、正確な診断と病期管理が重要である。 さらに、線維性疾患は通常不可逆的であるため、早期の治療が重要です。

症例は続く

この患者の多臓器、特に冠動脈の病変から、リツキシマブ1gを2週間間隔で静脈内投与し、治療を開始しました。 IgG4値は6カ月後に11.6 g/Lから5.84 g/Lに改善した。 胸部および腹部の再コンピュータ断層撮影では、冠動脈血管炎、肺結節、リンパ節腫脹の改善が認められ、治療後のIgG4-RD Responder Index活性スコアは3でした。

治療

ステロイドはほとんどの患者にとって第一選択の治療法で、日本から参加のIgG4-RD患者44人の第2相試験で全奏功率93%、完全奏功率66%の結果が出ました(77) この試験で用いられたレジメンは、当初プレドニゾン0.6mg/kg/日、2週間ごとに5mgずつ漸減するものであった77。 中国の患者215人のコホートでは、好酸球数が多い、涙腺の病変がある、5つ以上の臓器が病変している、IgG4-RD Responder Indexスコアが高い患者は、グルココルチコイド失敗のリスクが高かった。78 自己免疫性膵炎に限っては、プラセボと比べて再発率が減少することが予想され、毎日5mgという維持量を提案する者もいる79 しかし、ステロイドに関する毒性が知られていて、40%の患者が新たに糖尿病を発症したり、悪化したりすることが分かっている。 ステロイド治療を受けているすべての患者で血糖値を定期的にチェックする必要があり、当院の患者の多くも糖尿病専門医のフォローを受けている。 疾患修飾性抗リウマチ薬は寛解導入にはあまり効果がないが、一部の患者には寛解維持の役割を果たすことがある。8280 前向きの臨床試験がない中、IgG4-RD治療に関する国際コンセンサスガイドラインでは、疾患修飾性抗リウマチ薬を治療当初から開始すべきかどうか、専門家の一致率はわずか46%であった83。

リツキシマブはIgG4-RDに高い効果を示し、ある前向き試験では奏効率97%（30例中29例）でした74。患者の大部分は登録時から副腎皮質ホルモンの併用を必要としませんでした。 しかし、リツキシマブは、特に米国以外では費用の面で入手が困難であり、寛解も短期間であることが多い。 リツキシマブを投与された33人の患者を対象としたフランスのデータベース研究では、29/31人（93.5%）の患者に臨床反応が見られたが、13/31人（41.9%）の反応者が平均24.8ヵ月のフォローアップ中に再発した（再発の時期はリツキシマブ投与後平均19ヵ月）。84重症感染率は12.1/100人年、低ガンマグロブリン血症<5 g/Lは3人と推測された。 私たちの診療所では、リツキシマブ治療後に寛解を維持するために、低用量の維持用プレドニゾンを患者に投与することが多い。

多くの新しい治療オプションが有望である。 ヒト化抗CD19抗体（Xmab5871）のオープンラベル第2相臨床試験では、この治療により、試験を完了した12/12の患者でIgG-RD Responder Indexスコアが2ポイント以上減少したことが示された85。 フルダラビンとリツキシマブ、ベンダムスチンとリツキシマブなどのリンパ腫化学免疫療法レジメンが、ステロイドおよびリツキシマブ不応性の 2 例に有効であったことが報告されています28。これらの患者が T 細胞誘導療法を必要としたか、単にステロイドまたはリツキシマブ単独よりも強力な免疫抑制を必要としたかについては、さらなる調査が必要です。 エロツズマブは、循環形質芽細胞上と、疾患プロセスを促進すると考えられるCD4+細胞傷害性Tリンパ球上の両方でSLAMF7を発現していることから、魅力的な薬剤である。 オマリズマブによる抗IgE療法は、重度のアトピー性疾患または喘息でIgE値が上昇している患者を対象とする可能性もある。

結論

IgG4-RDは、リンパ節腫脹、好酸球増多、ポリクローナル高ガンマグロブリン血症という共通の血液学的症状と、他の血液炎症性および新生物疾患との重複から、血液学者にとって認識すべき重要な病態であるといえる。 IgG4-RDが疑われる場合、血清IgGサブクラスの測定は簡単で非侵襲的なスクリーニング検査であり、>5 g/L（正常値 <1.35 g/L）はIgG4-RDを強く疑います。 血清IgG4値にかかわらず、確定診断には、IgG4-RDを確認し、その多くの模倣品を除外するために、できればリンパ節や骨髄以外の罹患臓器の組織学的検査が必要である。 線維化、大動脈周囲炎、腎不全などの合併症を予防するためには、早期の発見とステロイド、リツキシマブ、その他の免疫抑制療法による治療が不可欠である。 血液内科医は、これらの異常の鑑別診断にIgG4-RDを含める必要があります。

  • IgG4-RDのその他の一般的な症状には、自己免疫性膵炎、閉塞性黄疸、眼窩偽腫瘍、涙腺および唾液腺腫脹、後腹膜繊維症、尿細管間質性腎炎があります。
  • IgG4-RDが疑われる患者には、血清タンパク電気泳動とIgGサブクラス評価を実施する必要がある。 血清IgG4値は約70％の症例で上昇する。 血清IgG4の軽度上昇（1.5～5g/L）は非特異的所見であるが、著明な上昇（>5g/L）はIgG4-RDの90%特異的である。
  • 確定診断には、リンパ形質細胞密生、層状線維化および閉塞性静脈炎を含む国際合意基準に基づいて組織学的確認を行う必要がある。 また、IgG4:IgG形質細胞の比率が5852～40%とIgG4+形質細胞の増加が必要です。
  • 疾患の初期にはステロイドやリツキシマブによく反応しますが、線維性疾患や慢性膵炎などの晩期合併症はしばしば回復不能なため、早期の認識と診断は重要なポイントです。

    • 謝辞

    著者らは、バンクーバーのIgG4 Westワーキンググループの臨床医と病理医の貴重な協力に感謝し、またDr. Erica Peterson氏には、本原稿の草稿に重要なコメントをいただきました。

    脚注

    • 本論文に関する最新の情報、オンライン補足、著者情報&開示についてはオンライン版をご確認ください。haematologica.org/content/104/3/444
    • Received October 23, 2018.
    • Accepted January 7, 2019.
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