ホルモンは、細胞が産生・放出し、他の細胞に影響を与える物質である。 ホルモンの作用は,標的細胞の位置によってさらに5つに分けられる;(1)内分泌:標的細胞は産生細胞から離れたところにあり,循環血液を介して到達する,(2)パラクリン:標的細胞は産生細胞の近くにある,(3)ジュクタクリン:標的細胞の近くにある。 (4)オートクライン:標的細胞は産生細胞そのものであり、そこからホルモンが放出されて戻ってくる、(5)イントラクライン:標的細胞は産生細胞でもあるが、合成されたホルモンは細胞間の区画に放出せずに作用を発揮する。2
ホルモンはその化学構造によって分類される。 (1)チロシンからのアミノ酸誘導体(例えば、チロキシン、エピネフリン/ノルエピネフリン、ドーパミン)、トリプトファンからのアミノ酸誘導体(例えば、セロトニン、メラトニン)、またはヒスチジンからのアミノ酸誘導体(ヒスタミン);(2) オリゴペプチドホルン(例えば、オキシトシン、バソプレシン)、ポリペプチドまたはタンパク質ホルモン(例えば、, α-メラノサイト刺激ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン)糖タンパク質ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン);(3)ステロイドホルモン(例えば、テストステロン(T)、エストラジオール)およびリン脂質(プロスタグランジンE2およびプロスタグランジンF2α)などの脂肪酸誘導体が挙げられる。 甲状腺ホルモンは甲状腺から、プロスタグランジンは精液から、そして神経媒介物質は神経系から発見されます。 例えば、アンドロゲンとエストロゲンは、主に性器の発達と機能に影響を与えるので、性ホルモンと呼ばれます。 また、ステロイドホルモン受容体、甲状腺ホルモン受容体、レチノイド受容体、ビタミンD受容体、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体を包含するステロイド核内受容体スーパーファミリーのように、対応する受容体の分子構造が同一のホルモンはその機能において密接な相互作用を持つことが知られています。 しかし、このような従来のホルモン分類の概念は、ホルモンの多様な供給源、ホルモン作用の多様性、ホルモン受容体の広範な分布が明らかになったことにより、複雑になってきている。 例えば、ヒトの皮膚は多くのステロイドホルモンや神経媒介物質を産生することができ、また、対応する受容体を発現していることが証明されている3-5。性ホルモンが免疫やアレルギー発症に影響を与えること6、神経媒介物質が小鼻の生理・病理に影響を与えることを示す多くの実験証拠がある4,5。 (皮膚は内分泌器官であり、多様なホルモンを合成することができる、②皮膚はホルモンの標的でもあり、これまでに同定された以外にも多くのホルモン受容体を発現している、③皮膚で生成されたホルモンが全身に影響を及ぼすことがある、④皮膚へのホルモン作用、特に性ホルモンについては「イントラクリン作用」が非常に重要である、などである7。
Table 1
ホルモンの化学構造に基づくヒト毛包単位のホルモン生合成とホルモン受容体の発現
ホルモン/ホルモン受容体 | Saceous 腺 | 毛包 | ||||
アミノ酸 | ||||||
チロシン | ||||||
?/+ | ?/+ | 8, 9 | ||||
epinephrine/adrenergic receptor | ?/- | 10, 11 | ||||
ノルエピネフリン/アドレナリン受容体 | ?/? | |||||
ドーパミン/ドアミン受容体 | ?/? | ?/? | 12 | |||
トリプトファン | ||||||
セロトニン | +/? | 12? | +/? | 13 | ||
melatonin/melatonin receptors | ?/? | +/? | +/+ | 14 | ||
Histidine | ||||||
histamine/histamine receptor-1 | ?/+ | ?/+ | 14 | Histidine | 15 | |
オリゴペプチド(アミノ酸2~10個) | ||||||
oxytocin/oxytocin receptor | ?/+* | ?/? | ||||
antidiuretic hormone/vasopressin receptor | ?/? | ? | ?/? | |||
thyrotropin Releasing hormone (THR)/TRHR | ?/? | ?/?/? | ? | |||
ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)/GnRHR | ?/? | ?/? | ? | |||
プロラクチン放出ホルモン(PRH)/PRLHR | ?/? | |||||
物質P/ノイロキニン1受容体 | ?/? | ?/+ | 16 | |||
ノイロキニンA/ノイロキニン2受容体 | ?/? | ?/? | ? | |||
neurokinin B/neurokinin-3 receptor | ?/? | |||||
angiotensin/angiotensin receptor | ?/? | ?/+ | 17 | |||
ポリペプチド/タンパク質(>10アミノ酸) | ||||||
corticotropin Releasing hormone (CRH)/CRH- | CRH-R2 | +/+ | +/+ | 18, 19 | ||
成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)/GHRH受容体 | ? | ?/? | ||||
成長ホルモン(GH)/GHR | ?/+ | ?/+ | ?/+ | 20 | ||
副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)/MC1R | +/+ | 21 | ||||
?/+ | +/+ | 22 | ||||
α-melanocyte stimulating hormone(α-MSH)/MCR-1, MCR-5 | +/+ | +/+ | ||||
心房性ナトリウム利尿ホルモン(ANF)/ANF受容体 | ? | ?/? | ||||
インスリン/インスリン受容体 | ?/? | ?/? | ||||
インスリン様成長因子-I(IGF-I)/IGF-I受容体 | ?/+ | ? /+ | 28, 29 | |||
somatostatin/somatostatin receptor 1-5 | ? /+ | ?/+ | 30 | |||
gastrin/gastrin receptor | ?/? | |||||
?/? | +/+ | |||||
secretin/secretin receptor | ?/? | ?/? | ||||
コレシストキニン/コレシストキニン受容体 | ?/? | |||||
副甲状腺ホルモン(PTH)/PTHR | ?/? | ?/? | ||||
副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTHrP)/PTHrP受容体 | ?/? | +/? | 33 | |||
カルシトニン/calcitonin receptor | ?/? | ?/? | ? | |||
adrenomedullin/calcitonin receptor-like receptor | +/+ | 34 | ||||
erythropoietin/erythropoietin receptor | ?/? | +/+ | 35 | |||
(pro)rennin/(pro)renin receptor | ?/? | ?/? | ||||
ghrelin/ghrelin receptor | ?/? | |||||
leptin/leptin receptor | -/? | -/? | +/+ | 36 | ||
adiponectin/adiponectin receptor | ?/? | ?/?/? | ||||
resistin/resistin receptor | +/? | 37 | ||||
orexin/orexin receptor | ?/? | ?/? | ?/? | ?/? | ||
inhibin/inhibin receptor | ?/? | ? | ?/? | |||
neuropeptide Y/neuropeptide Y receptor | ?/? | |||||
epidermal growth factor (EGF)/EGFR | ?/? | |||||
?/+ | ||||||
線維芽細胞増殖因子(FGF)/FGFR | +/+ | |||||
血管増殖因子(VGF)/VGFR | ?/+ | ?/+ | ?/? | +/? | 42, 43 | |
肝細胞増殖因子(HGF)/HGFR | ?/? | ? | +/+ | 41, 44 | ||
transforming growth factor-β (TGFβ)/TGFβ receptor | ?/? | +/+ | 41, 45 | |||
糖タンパク質 | ||||||
follicular-stimulating hormone (FSH)/FSH receptor | ?/? | ?/?/> | +/> | +/> | ? | |
luteinizing hormone (LH)/LH receptor | +/+ | |||||
thyroid stimulating hormone (TSH)/TSHR | ?/? | ?/? | ||||
chorionic gonadotropin (hCG)/hCG receptor | +/+ | +/+ | ||||
follistatin/follistatin receptor | ?/? | +/> | +/> | +/> | ?/? | |
platelet-derived growth factor (PDGF)/PDGFR | +/? | |||||
? | +/+ | 41, 48 | ||||
脂質/ステロイド | アンドロゲン/アンドロゲン受容体 | +/+ | +/+ | |||
エストロゲン/エストロゲン受容体 | ±/+ | +/+ | ||||
+/+ | +/+ | |||||
グルココルチコイド/グルココルチコイド受容体 | ?/+ | +/+ | 22, 54 | |||
aldosterone/aldosterone receptor | ?/+ | ? /+ | 55 | |||
1,25 ジヒドロキシビタミンD3/VDR | +/+ | ? /+ | 55 | 25 | 56-58 | |
エンドカンナビノイド/カンナビノイド | +/+ | 59, 60 | ||||
レセプター | (CB-2) | (CB-)1) | ||||
リン脂質 | ||||||
prostaglandin E2/EP | +/+ | +/+ | +/> | +/> | ||
prostaglandin F2α/FP | ?/-* | +/+ | 62, 63 | |||
プロスタグランジンD2/DP | ?/? | 63 | ||||
?/? | ?/+ | 63 | ||||
thromboxane A2/TP | ?/? | ?/+ | 63 | |||
prostaglandin J2/PPAR-γ | ?/+ | ?/> | ?/+ | 64, 65 | ||
leukotriene B4/BLT | +/? | ?/? | ?/? | 61 | ||
レチノイドおよび他の内因性核内受容体リガンド | ||||||
レチノイド/レチノイド受容体 | +/+ | +/+ | ||||
脂肪酸の自由化。 ロイコトリエンB4/PPAR-α | +/+ | ?/+ | 61, 64, 65 | |||
遊離脂肪酸/PPAR-β, -δ | +/+ | |||||
22(R)-hydroxycholesterol/liver X receptor | ?/+ | ? /+ | 71, 72 | |||
bile acids/farnesoid X receptor | ?/- | ?/? | 73 | |||
エンドバイオティクス/プレグナンX受容体 | ?/+ | ?/? | ? | 73 |
*Chen W, 2008 2nd International Conference “Sebaceous Gland, Acne, Rosacea and Related Disorders Basic and Clinical Research, Clinical Entities and Treatment”,2008年9月13-16日、ローマ、イタリア. +ホルモンが生合成されている、あるいはホルモン受容体が陽性に発現している。 -ホルモンの生合成またはホルモン受容体の発現を証明するものはない。 ±: 結果に疑問がある。
アンドロゲンは、皮膚生物学において最もよく研究されているホルモンの一つである。 古典的なアンドロゲン依存性皮膚疾患である、にきび、男性型脱毛症(AGA)、脂漏症、多毛症は、最も一般的な皮膚疾患の一つです。 ヒトの皮脂腺および毛包には、アンドロゲンの生合成および代謝に必要なすべての酵素が備わっています。 アンドロゲンは、コレステロールからTおよびジヒドロテストステロン(DHT)へのデノボ合成経路、または循環デヒドロエピアンドロステロン硫酸(DHEAS)からのショートカット経路を介して生成することができます。75 ステロイド生成急性制御タンパク質(StAR)、チトクロームP450コレステロール側鎖切断酵素(P450scc)、チトクロームP450 17α-水酸化酵素/17,20-リアーゼ(P450c17)、ステロイド3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素(3β-HSD)など4つの「上流」酵素は、コレステロールからDHEAへのアンドロゲン生成の初期段階に関与しています。 一方、ステロイドスルファターゼと5α-リダクターゼを含む4つの追加の「下流」酵素は、アンドロゲン効果を増幅するためにDHEASからDHTの形成に働き、あるいは3α-HSDとアロマターゼは、アンドロゲンレベルを低下させるために機能します。
DHTは、5α-リダクターゼの作用でTから変換され、両方とも同じアンドロゲン受容体(AR)に結合します。76 皮膚におけるARの発現は、主に表皮ケラチノサイト、皮脂腺、毛乳頭細胞(DPC)で示され、皮膚線維芽細胞、汗腺細胞、内皮細胞、生殖器メラノサイトでは制限されていました 49,50。 皮脂腺では、ARは基底部の初期分化した脂芽細胞でのみ検出された。 ヒト毛包におけるARの正確な発現パターンについては、特に後頭部の頭皮における発現に関して、相反するデータが存在する。77,78 ARの発現は主にDPCで認められ、外根鞘(毛幹細胞を含むと考えられるバルジ領域を含む)および内根鞘のケラチノサイトでは認められない79。 一方、禿げた毛包のDPCでは、禿げてない頭皮と比較して、より高いレベルのARが検出されました80
ニキビ形成に対するアンドロゲン作用の研究は、主に皮脂産生、つまり、皮脂細胞の分化と脂肪形成のプロセスに焦点を合わせてきました。 皮脂腺器官培養において、生理的濃度のTおよびDHTは、細胞分裂または脂肪生成の速度に対して、全くまたは全く抑制効果を示しませんでした83。しかし、Tとリノール酸の組み合わせは、SZ95皮脂細胞における脂質合成に対して相乗効果を示しました84。 一方、毛包内皮小胞で検出されたI型5α-リダクターゼの高い活性が、この領域の角化細胞の異常増殖/角化不全と関連し、面皰の形成につながるかどうかは、まだ解明されていない85。 459>
AGA は、前頭葉頭皮のアンドロゲン感受性毛包の継続的な小型化を伴う DHT 依存プロセスとして定義することができます。 しかし、AGAの男性のほとんどは、にきびの男性と同様に、循環レベルのアンドロゲンが正常であるため、「皮膚アンドロゲン過剰症」は、(1)アンドロゲン酵素の発現および活性の増強による毛小帯でのアンドロゲンの過剰生産、または(2)アンドロゲン受容体の過剰発現または過敏性によって引き起こされると仮定されています。 前者は、StAR、3β-HSD、17β-HSD、5β-リダクターゼの発現と酵素活性の増加により、DHTの高い毛包レベルにつながることが支持されています75,86,87。 さらに、ステロイド産生を制御する性決定遺伝子の皮膚発現に関する研究では、後頭部頭皮に比べ、禿げた前頭・頭頂部頭皮ではDAX-1、SRY、WT-1のタンパク質レベルが著しく高く、SRY発現のみがNorwood-Hamilton分類における禿の重症度と正の相関を示していた88。 一方、禿げた毛包のDPCでは、禿げてない頭皮のDPCよりもARのレベルが高く、AR多型はAGAの感受性を与えることが示唆された89。 にきびがあってもAGAでない場合があり、逆にAGAであっても後頭部の頭皮を残して前頭頂部の頭皮にのみ発生する。 異なる解剖学的部位から、あるいはAGAを持つ男性と持たない男性の間で、毛包に対する相反するアンドロゲン作用について、いくつかの説明があります。 (1)後頭部頭皮からのDPCにはARがない90。(2)AR共活性化因子の発現は、ひげおよび禿げた前頭部頭皮からのDPCで高く、後頭部頭皮からの細胞では低い。91 (3)アンドロゲンは、インスリン様成長因子-Iを介して、ヒゲDPCと共培養したケラチノサイトの増殖を著しく刺激したが、AGAからのDPCと共培養したケラチノサイトの増殖に対するアンドロゲンの抑制効果は、パラクライン様式でTGFβ1によって媒介された92 (4) 特定のバイオマーカーの発現が、ヒゲ vs. AGAで異なること。 (5)高濃度のDHTおよびTは、非ヒゲの後頭部頭皮からのヒトDPCにおいてアポトーシスを引き起こす可能性がある。
結論として、ヒトの毛小帯は、さまざまなアミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド/タンパク質、グリコプロプテイン、脂質/リン脂質ホルモン、レチノイドを合成でき、パラクリン、オートクリン、イントラクリン経路で機能します。 他の内分泌器官から放出される循環メッセージを取り込み、相互作用するために、毛髪小体部にはより多様なホルモン受容体が存在する。 したがって、ヒトの小鼻は皮膚内分泌学的研究の理想的なモデルとして機能することができる。 臨床的な観察結果との関連で、皮膚疾患の発症における様々な同定されたホルモン/ホルモン受容体の機能と相互作用を理解するために、さらなる分子生物学的研究が必要である
。