Op de ochtend van 14 mei 1993 reisde een 19-jarige inheemse Amerikaanse man per auto door de Four Corners regio van New Mexico, USA – het gebied waar New Mexico, Arizona, Colorado, en Utah samenkomen – toen hij zo ernstig buiten adem raakte dat zijn gealarmeerde begeleidende familieleden een nabijgelegen benzinestation aandeden om hulp te roepen. De jongeman, een marathonloper met lokale bekendheid, was tot dan toe in goede gezondheid geweest. Een paar dagen eerder had hij een polikliniek bezocht wegens koorts en spierpijn, werd symptomatisch behandeld en was op de vroege morgen van 14 mei gezond genoeg om een tocht te ondernemen van zijn huis in Crownpoint, New Mexico, naar Gallup, New Mexico. Tegen de tijd dat het ambulancepersoneel arriveerde, was hij echter ingestort als gevolg van ademhalingsproblemen. Hij werd naar de spoedeisende hulp van het Gallup Indian Medical Center gebracht, waar bleek dat hij een bloederig longoedeem had, en waar hij, ondanks maximale reanimatie-inspanningen, op de spoedeisende hulp overleed.
De medische staf van de spoedeisende hulp was begrijpelijkerwijs verbijsterd over het feit dat een extreem fitte adolescente atleet zo snel aan een acuut longoedeem zou overlijden. In New Mexico moet elk onverklaarbaar, verdacht of anderszins onregelmatig overlijden volgens de wet worden gemeld aan het New Mexico Office of the Medical Investigator. De officier van dienst die dag in Gallup was een jonge onderzoeker, Richard Malone genaamd.
Nadat hij bij het ziekenhuis aankwam en het klinische verhaal hoorde, schrok Malone van de gelijkenis van dit sterfgeval met een ander sterfgeval dat hij een paar weken eerder in dezelfde inrichting had onderzocht. Op dat moment was hij gebeld nadat een jonge vrouw, ook een stamlid van de Navajo, was overleden aan acuut longoedeem zonder enige klinische aanwijzingen die wezen op een duidelijke etiologie. Malone had dat geval voor een postmortem onderzoek doorverwezen naar Patricia McFeeley, een patholoog van de Universiteit van New Mexico die samenwerkte met het kantoor van de keuringsarts. McFeeley had gerapporteerd dat de jonge vrouw was overleden aan longoedeem dat duidelijk bleek uit bruto en microscopisch onderzoek. Het hart van deze patiënte was structureel normaal, en de resultaten van serologisch en microbiologisch onderzoek waren niet onthullend.
De pathologe was weliswaar verbaasd over de zaak en had haar onbehagen met Malone besproken. McFeeley was weer aan het werk in Albuquerque op de ochtend van 14 mei, en toen Malone belde en zijn gedachten over de gelijkenis van de 2 gevallen deelde, stemde zij er gemakkelijk in toe een autopsie op de overledene uit te voeren. Daarmee ging Malone op weg naar de wachtkamer van de spoedeisende hulp om de familie van de jongeman te benaderen over het verkrijgen van toestemming om het lichaam naar het staatslaboratorium in Albuquerque te vervoeren. Malone verwachtte dat hij de familie met zachte hand zou moeten overhalen om in te stemmen, omdat de Navajo’s over het algemeen tegen elke actie zijn die zou kunnen worden opgevat als het verstoren van de pas gestorvenen. Toen hij de verzamelde familie ontmoette, was hij geschokt door hun gedeelde verhaal.
De patiënt was die ochtend van zijn huis in het kleine Navajo-reservaatsdorp Crownpoint op weg geweest naar Gallup om een begrafenis bij te wonen, die op het punt stond te beginnen in een mortuarium dat letterlijk tegenover het Indian Medical Center lag. De geplande begrafenis was die van zijn verloofde, de 21-jarige moeder van zijn pasgeboren kind. De jonge vrouw, die ook een actief hardloopster was, was slechts enkele dagen eerder gestorven in een afgelegen kliniek in het reservaat. Ook zij klaagde slechts over koorts en spierpijn, en haar gezondheid was in de afgelegen kliniek zo snel achteruitgegaan dat er onvoldoende tijd was geweest om haar naar een volledig bemande kliniek te vervoeren. Omdat Crownpoint in het Navajo-reservaat ligt en onder de stam- en niet de staatswet valt, was de kliniek daar niet verplicht zich te houden aan de meldingsvoorschriften van New Mexico. Bijgevolg had het kantoor van Malone geen gegevens over haar dood of over de omstandigheden daaromtrent. Malone zag het belang in van deze kleine groep gevallen, en nadat hij McFeeley snel telefonisch op de hoogte had gebracht, overtuigde hij de familie van de jonge vrouw ervan dat haar stoffelijk overschot in Albuquerque mocht worden onderzocht. Malone beriep zich op de gezondheid van hun overlevende kind als doorslaggevende factor bij het overtuigen van onwillige familieleden om de staat toe te staan door te gaan met hun autopsie.
Nadat hij ervoor had gezorgd dat beide lichamen waren veiliggesteld voor transport, zocht Malone Bruce Tempest op, de arts die diende als medisch directeur voor het Gallup Indian Medical Center. Terwijl hij luisterde naar Malone’s verslag, herinnerde Tempest zich dat hij betrokken was geweest bij tenminste 2 recente informele consultaties met andere artsen die hadden gezorgd voor jonge, voorheen gezonde stamleden die op dramatische wijze waren overleden aan een mysterieuze ademhalingsziekte. Beide mannen waren het erover eens dat onmiddellijke verdere actie geboden was. Ze besloten dat Malone de dossiers van de lijkschouwer zou doorspitten voor informatie, en dat Tempest zijn klinische collega’s in het Four Corners gebied zou onderzoeken op vergelijkbare gevallen.
De postmortem onderzoeken van de 2 nieuwe patiënten toonden alleen onverklaarbaar, ernstig longoedeem. Malone en Tempest ontdekten al snel verschillende nieuwe verdachte gevallen in de voorafgaande maanden, en op 17 mei 1993 werd het New Mexico Department of Health op de hoogte gesteld van hun bezorgdheid. De staatsambtenaren stelden een brief op die werd toegezonden aan clinici in het 4-staten gebied van Arizona, Colorado, New Mexico, en Utah. In de mededeling werd een korte beschrijving gegeven van de gevallen tot dusver en werd gevraagd eventuele soortgelijke gevallen onmiddellijk aan hen te melden. De mailing was effectief in het identificeren van verschillende andere potentiële gevallen.
Helaas, kort daarna, toen de lekenpers meldde dat een onverklaarbare ziekte jonge stamleden doodde in het gehele Four Corners gebied, ontstond er een bijna paniek onder de algemene bevolking. Navajo en Hopi mensen werden gemeden, niet uitgenodigd voor regionale atletieke evenementen, en ze voelden zich niet welkom in openbare gelegenheden. Politici werden onder druk gezet om op te treden. Op 28 mei, de vrijdagmiddag van het Memorial Day weekend, namen New Mexico’s gezondheidsfunctionarissen contact op met de Centers for Disease Control and Prevention (CDC), beschreven hun hachelijke situatie, en vroegen om deskundige hulp.
Binnen enkele uren na de oproep om hulp, werd een team van onderzoekers samengesteld en gemobiliseerd. Jay Butler, een ervaren epidemioloog bij de Epidemic Intelligence Service van CDC, werd aangewezen als leider. Hij werd bijgestaan door twee jonge ambtenaren van de Epidemic Intelligence Service (Ronald Moolenar en Jeffrey Duchin). Minder dan 24 uur nadat de groep was georganiseerd, arriveerden zij op het vliegveld van Albuquerque en werden naar de campus van de Universiteit van New Mexico gebracht, waar zij werden vergezeld door leden van de medische faculteit van de Universiteit van New Mexico, artsen van de Indian Health Service, en verschillende andere staats- en federale gezondheidsambtenaren.
De eerste opdracht was het definiëren van de gevallen, en de gezondheidsambtenaren kwamen overeen om vanaf 1 januari 1993 elke patiënt uit het gebied te evalueren bij wie beeldvorming had aangetoond dat er sprake was van onverklaarbare bilaterale infiltraten met bijbehorende hypoxemie. Het team zou ook elk sterfgeval met onverklaard longoedeem evalueren. Meer dan 30 verdachte gevallen, met verschillende graden van beschikbare klinische informatie, werden aan de groep gepresenteerd. De bijeenkomst mondde vervolgens uit in een brainstormsessie, waarbij de deelnemers werd gevraagd hun mening te geven over mogelijke etiologieën van de uitbraak. Er werden verschillende ideeën geopperd, variërend van exotisch tot alledaags. Pest, tularemie, miltvuur, en vele andere mogelijke ziekten werden afgewezen als mogelijkheden wegens gebrek aan enig bevestigend bewijs.
Aan het eind van het lange weekend was men het erover eens dat de uitbraak het gevolg was van 1 van de 3 mogelijke oorzaken. De eerste overweging was die van een nieuw, agressief, en voorheen niet herkend type van virale influenza. De tweede mogelijkheid was dat een milieutoxine de veroorzaker was, wat zeker aannemelijk was in een landbouwgebied met een minder dan optimaal regelgevingsklimaat en een geschiedenis van militaire wapentests. De derde mogelijkheid was de meest fascinerende: dat een nog niet eerder herkend pathogeen de oorzaak was van de epidemie (1).
Op dinsdag 1 juni begonnen vijftien leden van het CDC-team ter plaatse met een nauwgezet onderzoek van medische dossiers. Ze verzamelden ook weefselmonsters van verdachte gevallen, die naar het CDC-hoofdkwartier in Atlanta, Georgia, werden gevlogen voor onmiddellijke analyse. Epidemiologen interviewden families van patiënten en controleurs en voerden gedetailleerde inspecties uit van hun huizen en werkplekken.
Op vrijdag 4 juni hadden wetenschappers van de Special Pathogens Branch van CDC geëxtraheerde IgM van 9 patiënten getest met een panel van 25 verschillende virusvoorraadmonsters uit het laboratorium van CDC. Antilichamen van alle 9 patiënten vertoonden kruisreactiviteit met elk van de 3 verschillende hantavirussoorten en met geen van de andere 22 virussen. Het is bekend dat hantavirussen de veroorzakers zijn van een familie van ziekten van uiteenlopende ernst, gezamenlijk bekend als hemorragische koorts met renaal syndroom (HFRS), die patiënten treffen op het noordelijk halfrond van Scandinavië tot het Koreaanse schiereiland. De drie hantavirusmonsters die aanvankelijk werden getest, waren het Hantaanvirus, de veroorzaker van Koreaanse hemorragische koorts; het Seoulvirus, de veroorzaker van een vorm van HFRS die veel voorkomt in Azië; en het Puumala-virus, de veroorzaker van een relatief milde vorm van HFRS in Noord-Europa. Kort daarna werd in dezelfde monsters een kruisreactie gevonden met Prospect Hill-virus, waarvan bekend was dat het woelmuizen infecteerde in Maryland, maar dat nog nooit was geïsoleerd uit menselijk weefsel of in verband gebracht met ziekte bij de mens (2).
Verschillende leden van het onderzoeksteam hadden uitgebreide internationale ervaring op het gebied van infectieziekten en kennis van de epidemiologie en het klinische verloop van HFRS. Het was bekend dat de ziekte werd veroorzaakt door verschillende types hantavirus en op de mens werd overgedragen door inademing van het virus dat werd uitgescheiden in knaagdieruitwerpselen. Het syndroom wordt gekenmerkt door een enorme verandering in de vasculaire endotheliale permeabiliteit, voornamelijk in de nier, met het verlies van enorme hoeveelheden intravasculair vocht in het renale extravasculaire parenchym en de retroperitoneale ruimte. De mate van intravasculaire vochtdepletie is zo ernstig dat hemoconcentratie optreedt, en patiënten hebben vaak uitgesproken verhogingen van hemoglobineconcentraties en hematocrietwaarden.
De clinici van het onderzoeksteam hadden hoge niveaus van hemoconcentratie opgemerkt in verschillende van de potentiële gevallen en, in het licht van de CDC-bevindingen, vermoedden ze dat ze nu te maken hadden met een nieuwe hantavirusziekte. Deze conclusie was om verschillende redenen een grote sprong in het duister. Destijds was bekend dat hantavirussen op het westelijk halfrond alleen knaagdieren infecteerden, en er was nog geen geval van ziekte bij de mens beschreven. Bovendien waren er bij de patiënten van de studiegroep weinig aanwijzingen van nierbetrokkenheid; het belangrijkste doelorgaan was in alle gevallen de long. Niet afgeschrikt door deze discrepanties stelden sommige leden van de groep, op een zeer vooruitziende manier, dat de uitbraak werd veroorzaakt door een nog niet herkend hantavirus dat zich richtte op het pulmonale capillaire endotheel.
Gevolg gevend aan de nieuwe informatie stuurde CDC een knaagdier-vangteam naar New Mexico. In de daaropvolgende week werden ≈1,700 knaagdieren gevangen op patienten- en controle locaties. Het meest gevangen knaagdier was Peromyscus maniculatus, de hertenmuis (3).
Tussentijds werkte de Special Pathogens Branch in Atlanta koortsachtig om het nieuwe hantavirus te ontdekken. Op 10 juni slaagden deze wetenschappers erin met behulp van omgekeerde transcriptie PCR-technologie een sequentie te verkrijgen van het middensegment van de RNA-streng van het vermoedelijke virus. Het Viral Pathology Laboratory identificeerde ook hantavirale antigenen in endotheel van het pulmonale capillaire bed en andere weefsels (4). Minder dan een week later, op 16 juni, identificeerde hetzelfde team een identieke virusbasepaarsequentie, evenals een prevalentie van hantavirusantilichamen, van Peromyscus maniculatus-muismonsters die ter plaatse waren gevangen (5). Het virus en zijn knaagdierreservoir waren definitief geïdentificeerd minder dan 3 weken nadat de CDC zijn task force had samengesteld.
Het nieuwe virus bleek moeilijk te kweken en het duurde tot november 1993 voordat teams van de CDC en het US Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (Fort Detrick, MD, USA) in staat waren het virus te kweken. Hun aanvankelijke aanbeveling was de ziekteverwekker Muerto Canyon virus te noemen, naar een betrokken gebied in het Navajo Reservaat. De Navajo bevolking reageerde sterk tegen elke verdere associatie met de ziekte die aanvankelijk tot zoveel vooroordelen had geleid, en stamoudsten deden een beroep op de ambtenaren om dit te heroverwegen. Uiteindelijk werd het nieuwe agens officieel Sin Nombre virus (virus zonder naam) genoemd.
Terwijl de wetenschappers met succes de ziekteverwekker identificeerden, waren epidemiologen en clinici bezig het klinische verloop van het nieuw erkende syndroom te verduidelijken. Achttien patiënten bleken serologisch of PCR bewijs van infectie te hebben. Deze patiënten waren meestal jongvolwassenen, met een opvallende spaarzaamheid voor de uitersten van het leven. Lichamelijke onderzoeken waren opmerkelijk voor koorts, tachypneu, tachycardie, en hypotensie. Ernstig longoedeem was bijna alomtegenwoordig, en het sterftecijfer bij de eerste uitbraak bedroeg meer dan 75%. Een duidelijk laboratoriumpatroon was prominent aanwezig, gekenmerkt door hypoxemie, leukocytose met de aanwezigheid van perifere immunoblasten, hemoconcentratie met een duidelijke toename van hemoglobine en hematocriet, trombocytopenie, en verhoogde protrombine- en partiële tromboplastinetijden. De overheersende bevinding op de röntgenfoto van de borst was bilaterale parenchymale infiltraten. Een ongewoon hemodynamisch profiel werd ook waargenomen. Patiënten bij wie longslagaderkatheters waren geplaatst, vertoonden een ernstige vermindering van de cardiale output en een duidelijke toename van de systemische vasculaire weerstand, in combinatie met normale of lage pulmonale capillaire wiggedrukken, in overeenstemming met cardiogene shock en niet-cardiogeen longoedeem. Histopathologisch onderzoek van de longen van overleden patiënten toonde matige lymfoïde interstitiële infiltratie met ernstig alveolair oedeem (4).
Het opmerkelijke werk van de Hantavirus Studiegroep, waarin het nieuw gedefinieerde hantavirus pulmonair syndroom (HPS) werd beschreven, werd gepubliceerd in de editie van 7 april 1994 van The New England Journal of Medicine (6). In hetzelfde nummer verscheen een gloedvol redactioneel commentaar op de inspanningen van het team.
Een brandende vraag voor de wetenschappelijke gemeenschap bleef. Waarom deed de uitbraak zich voor in de regio Four Corners, en waarom in het voorjaar van 1993? Biologen van de Universiteit van New Mexico bestudeerden op dat ogenblik toevallig de hertenmuispopulatie in die regio. Zij ontdekten dat de muizenpopulatie in 1993 tienmaal groter was dan in het voorjaar daarvoor. In samenwerking met een team van milieuwetenschappers toonden deze biologen aan dat, als gevolg van de verhoogde vochtigheid van een El Niño-winter, er in de lente een relatieve overvloed was aan vegetatie in de Four Corners-regio die beschutting en voedsel verschafte aan de regionale fauna. De explosieve groei van de knaagdierenpopulatie die daarvan het gevolg was, werd gevolgd door een verhoogde blootstelling van de mens aan de vector van de hertenmuis (7).