TEXT
Se utilizează un semn numeric (#) cu această intrare deoarece leiomiomatoza multiplă cutanată și uterină cu sau fără carcinom cu celule renale, denumită și leiomiomatoză ereditară și cancer renal (HLRCC), este cauzată de o mutație heterozigotă în gena care codifică fumarat hidrataza (FH; 136850) pe cromozomul 1q43.
Mutația homozigotă în gena FH determină deficitul de fumarază (FMRD; 606812).
Descriere
Leiomiomatozaereditară și cancerul cu celule renale este un sindrom autosomal dominant de predispoziție tumorală caracterizat prin dezvoltarea variabilă a 3 tumori: piloleiomiomatoame cutanate care se dezvoltă în esență la toți pacienții până la vârsta de 40 de ani; leiomiomatoame (fibroame) ale uterului și, rareori, leiomiosarcoame, la o vârstă medie de 30 de ani (interval, 18 – 52 de ani); și carcinom papilar cu celule renale de tip 2 la o vârstă medie de 46 de ani (interval, 17 – 75 de ani), care apare la aproximativ 20% dintre pacienți. Carcinomul papilar cu celule renale de tip 2 este un subtip patologic caracterizat prin celule tumorale mari, cu citoplasmă eozinofilă și nuclei pseudostratificați; prezintă o evoluție clinică agresivă. Unii pacienți cu mutații FH pot dezvolta carcinom cu celule renale de duct colector. Principalul obiectiv al managementului în HLRCC este prevenirea bolii și a decesului din cauza cancerului renal (rezumat de Gardie et al., 2011; Smit et al., 2011; și Lehtonen, 2011).
Pentru o discuție generală despre carcinomul papilar cu celule renale, a se vedea RCCP1 (605074).
Caracteristici clinice
Kloepfer et al. (1958) au descris 3 verișori primari italieni pe jumătate cu leiomiomate multiple ale pielii. Părinții și bunicul comun nu erau cunoscuți ca fiind afectați, dar toți indivizii critici nu au fost examinați. Tumorile cutanate erau compuse din fibre musculare netede și se credea că provin din mușchii erector pilorum.
Rudner et al. (1964) au descris gemeni identici cu leiomiomate cutanate multiple și un istoric de histerectomie pentru leiomiomate uterine. Mezzadra (1965) a descris 3 generații ale unei familii italiene cu leiomiomate cutanate asociate cu miomate uterine. Reed et al. (1973) au subliniat, de asemenea, asocierea de miomate uterine. Engelke și Christophers (1979) au comentat vârsta neobișnuit de timpurie de apariție a miofibromilor uterini. Guillet et al. (1987) au descris un caz nefamilial de asociere de leiomioame cutanate multiple și fibromi uterini.
Launonen et al. (2001) au raportat caracteristicile clinice, histopatologice și moleculare ale unui sindrom de cancer cu predispoziție la leiomioame uterine și carcinom papilar cu celule renale. În familia finlandeză pe care au studiat-o, 11 membri au avut leiomioame uterine și 2 au avut leiomiosarcom uterin. Șapte indivizi aveau antecedente de noduli cutanați, dintre care 2 au fost confirmați ca fiind leiomiomatoză cutanată. Cele 4 cazuri de cancer renal au apărut la femei tinere (între 33 și 48 de ani) și au prezentat o istorie naturală unică. Toate aceste cancere de rinichi au prezentat o histologie papilară distinctă și s-au prezentat ca leziuni solitare unilaterale care făcuseră metastaze la momentul diagnosticului. O a doua familie, mai mică, a fost, de asemenea, studiată.
La un bărbat în vârstă de 55 de ani cu HLRCC și o mutație N64T în gena FH (136850.0004), Carvajal-Carmona et al. (2006) au identificat o tumoare a testiculului cu celule Leydig. Aceștia au sugerat că aceasta făcea parte din spectrul fenotipic al HLRCC.
În cadrul studiului Institutului Național de Cancer din Franța, Gardie et al. (2011) au identificat 44 de familii cu HLRCC confirmat genetic. Leioamele cutanate au apărut la 37 (84,1%) din 44 de familii și la 102 (67,5%) din 151 de membri afectați. Leiomioamele uterine au apărut în 32 de familii și la 76 (81,7%) din 93 de membri de sex feminin afectați; tumorile renale au apărut în 15 (34%) familii și la 27 (17,9%) din 151 de membri afectați. Vârsta medie la diagnosticarea carcinomului cu celule renale a fost de 43 de ani (interval, 28-70 de ani). Douăzeci (74,1%) dintre cei 27 de pacienți au murit din cauza carcinomului renal metastatic. Patru pacienți au avut carcinom papilar izolat cu celule renale de tip 2, ceea ce indică faptul că aceasta poate fi o manifestare unică a afecțiunii. A existat o variabilitate intrafamilială semnificativă.
Într-un studiu retrospectiv, Smit et al. (2011) au analizat 14 familii din Olanda cu HLRCC confirmat genetic. A existat o variabilitate intrafamilială, dar toate familiile au avut cel puțin 1 membru cu multiple piloleiomioame cutanate, care s-au manifestat între a doua și a patra decadă a vieții. Aceste leziuni cutanate au avut tendința de a crește în dimensiune și număr în timp, iar aproximativ 75% dintre pacienți au raportat durere sau mâncărime. Leiomioamele uterine au apărut la 17 din 21 de purtători ai mutației, majoritatea (86%) apărând înainte de vârsta de 40 de ani. Cancerul cu celule renale a apărut la 1 membru din 2 familii neînrudite: 1 pacient a avut carcinom papilar cu celule renale de tip 2 la vârsta de 30 de ani, iar celălalt a avut o tumoare Wilms la vârsta de 2 ani, deși nu era clar dacă aceasta era legată. Un pacient dintr-o a treia familie ar fi decedat din cauza unui cancer renal metastatic la vârsta de 21 de ani. Trei purtători de mutație aveau alte tumori maligne: 2 cu carcinom bazocelular și 1 cu leucemie. Un pacient avea un adenom suprarenale incidental.
Moștenire
Bazându-se pe o familie italiană cu leiomiomate multiple ale pielii, Kloepfer și colab. (1958) au sugerat o moștenire autosomal dominantă cu penetranță redusă. Moștenirea dominantă cu penetranță incompletă a fost susținută de pedigree-ul lui Mezzadra (1965), care a descris leiomiomate cutanate asociate cu miomate uterine în 3 generații ale unei familii italiene.
Weilbaecher (1967) a observat o familie suedeză cu 5 membri afectați în 3 generații și transmitere de la bărbat la bărbat.
Autozomalitatea dominantă a afecțiunilor cutanate se manifestă uneori într-o formă mozaicată, implicând corpul într-un aranjament liniar, peticit sau altfel circumscris. Astfel de cazuri pot fi explicate printr-o mutație postzigotică timpurie. Leziunile segmentare prezintă, de obicei, același grad de severitate ca și cel întâlnit în trăsătura corespunzătoare nonmozaică, pe care Happle (1997) a denumit-o afectare segmentară de tip 1. Ocazional, însă, intensitatea afectării observate în zona circumscrisă este mult mai pronunțată. Happle (1997) a sugerat că acest fenomen poate fi explicat prin pierderea de heterozigozitate (LOH) la același locus care a cauzat implicarea difuză, mai puțin severă. Happle (1997) a indicat leiomiomatoza cutanată ca fiind o afecțiune autosomal dominantă în care cazuri sporadice de leiomiomatoză segmentară au fost raportate de mulți autori. El s-a referit la această implicare ca fiind de tip 1. El a semnalat mai multe familii afectate de leiomiomatoză cutanată în care era suprapusă o leiomiomatoză segmentară severă, oferind dovezi ale unei implicări de tip 2. Cazurile sporadice care prezintă atât leziuni segmentare severe, cât și leziuni diseminate obișnuite pot fi cel mai bine explicate ca exemple de implicare de tip 2.
Planul de transmitere a leiomioamelor uterine și a cancerului cu celule renale în familiile studiate de Launonen et al. (2001) a fost în concordanță cu moștenirea autosomal dominantă.
Diagnostic
Smit și colab. (2011) au propus criterii pentru diagnosticul clinic al HLRCC. Criteriul major este piloleiomioamele cutanate multiple; criteriile minore includ leiomioamele uterine severe simptomatice cu debut precoce, carcinomul renal papilar de tip 2 înainte de vârsta de 40 de ani și o rudă de gradul întâi care îndeplinește 1 dintre aceste criterii.
Patogenie
Kiuru et al. (2001) au concluzionat că leiomiomatoza cutanată familială este o afecțiune cu 2 succese asociată cu carcinomul cu celule renale cu histopatologie caracteristică.
Caracteristici biochimice
Pithukpakorn et al. (2006) au studiat activitatea enzimei FH în întreaga celulă și în fracțiunile citosolice și mitocondriale în 50 de linii celulare limfoblastoide și 16 linii celulare de fibroblaste, inclusiv linii celulare de la persoane cu HLRCC cu 16 mutații diferite. S-a observat o activitate enzimatică FH mai scăzută în celulele persoanelor cu HLRCC decât în celulele de control normale. Activitatea enzimatică în liniile celulare limfoblastoide de la 3 persoane cu mutații în R190 nu a fost semnificativ diferită de cea a persoanelor cu alte mutații missense. Liniile celulare din alte sindroame de cancer renal ereditar au prezentat niveluri ale enzimei FH care nu diferă semnificativ de cele ale liniilor celulare de control.
Cartografiere
Alam et al. (2001) au efectuat un screening genomic la nivelul a 11 familii cu această tulburare și au găsit legătura cu 1q42.3-q43 (scor maxim multipunct lod de 5,40). Prin construcția de haplotipuri și analiza recombinărilor, ei au rafinat intervalul minim care conținea acest locus, pe care l-au numit MCUL1 (multiple cutaneous and uterine leiomyomata), la o regiune de aproximativ 14 cM, flancată de markerii D1S517 și D1S2842. Studiile de pierdere alelică a tumorilor au indicat faptul că MCUL1 poate acționa ca un supresor de tumori. Alam et al. (2001) au sugerat că gena MCUL1 poate găzdui variante cu penetranță scăzută care predispun la forma comună de fibrom uterin și/sau poate suferi mutații somatice în leiomiomatele sporadice.
Prin analiza markerilor genetici, Launonen și colab. (2001) au cartografiat gena susceptibilității ereditare la leiomiomii uterine și cancerul cu celule renale, pe care au numit-o HLRCC, la 1q42-q44. Aceștia au sugerat că este probabil ca gena HLRCC să fie un supresor de tumori.
Genetică moleculară
În continuarea demonstrației că atât leiomiomul multiplu cât și sindromul leiomiomatoză/cancer cu celule renale se mapează la cromozomul 1q42.3-q43, Tomlinson et al. (2002) au identificat 15 mutații germinale heterozigote diferite în gena FH (vezi, de ex, 136850.0003-136850.0006) în 25 de familii cu această afecțiune. Șase familii din Regatul Unit aveau aceeași mutație (N64T; 136850.0004). Activitatea acestei enzime a ciclului acidului tricarboxilic a fost redusă în celulele limfoblastoide de la persoanele cu leiomiomatoză. Enzima acționează ca un supresor tumoral în leiomiomatele familiale, iar activitatea sa măsurată a fost foarte scăzută sau absentă în tumorile persoanelor cu leiomiomatoză, în concordanță cu ipoteza Knudson 2-hit. Rezultatele au oferit indicii cu privire la patogeneza fibromilor și au subliniat importanța mutațiilor proteinelor menajere și mitocondriale în patogeneza unor tipuri comune de tumori.
Wei et al. (2006) au identificat 14 mutații heterozigote în gena FH, inclusiv 9 mutații noi, la membrii afectați din 13 familii cu HLRCC și 8 familii cu leiomiomate multiple cutanate și uterine. Patru familii neînrudite prezentau mutația R58X (136850.0003), iar 5 familii neînrudite prezentau mutația R190H (136850.0007). Leiomiomatele cutanate au fost prezente în 16 (76%) din 21 de familii, variind de la ușoare la severe. Toate cele 22 de femei purtătoare de mutație din 16 familii au avut fibroame uterine. Tumorile renale au apărut în 13 (62%) din 21 de familii. Nu au fost identificate corelații genotip/fenotip.
În cadrul studiului Institutului Național de Cancer din Franța, Gardie et al. (2011) au identificat 32 de mutații germinale heterozigote diferite în gena FH, inclusiv 21 de mutații noi, în 40 (71,4%) din 56 de familii cu HLRCC dovedit. În plus, au fost găsite mutații FH la 4 (17,4 %) din 23 de probați cu carcinom papilar izolat de celule renale de tip 2, inclusiv la 2 pacienți fără antecedente familiale. Studiile de expresie funcțională in vitro au arătat că toate mutațiile au provocat o scădere de aproximativ 50% a activității enzimatice a FH. În plus, au existat 5 purtători asimptomatici ai mutației în 3 familii, ceea ce indică o penetranță incompletă. Constatările au indicat faptul că carcinomul de chelie renală poate fi singura manifestare a acestei tulburări. Nu au fost identificate corelații genotip/fenotip.
Genetica populației
Shuch et al. (2020) au analizat seturile de date de secvențiere disponibile pentru a estima frecvența purtătorilor de mutații FH și pentru a determina o penetranță pe durata vieții a riscului de cancer renal HLRCC. Analizând datele de secvențiere FH din bazele de date 1000 Genomes Project (1000GP) și ExAC, Shuch et al. (2020) au generat 3 niveluri de risc al variantelor pe baza probabilității unor consecințe dăunătoare: nivelul 1 al variantelor (VT1), inclusiv mutațiile „patogene” și „probabil patogene” raportate în ClinVar; nivelul 2 al variantelor (VT2), inclusiv mutațiile de pierdere a funcției (codonii de oprire prematură și variantele de pierdere de oprire și pierdere de pornire); și nivelul 3 al variantelor (VT3), inclusiv toate mutațiile missense susceptibile de a avea consecințe funcționale. ExAC conținea 11 modificări FH clasificate în VT1, cu o frecvență globală de purtător de 0,000744, și niciuna nu a fost identificată în 1000GP. Frecvența alterărilor FH VT1+VT2 în ExAC a fost de 0,00111, iar în 1000GP a fost de 0,0008. Frecvența alterărilor VT1+VT2+VT3 FH a fost de 0,00254 în ExAC și de 0,00120 în 1000GP. Shuch et al. (2020) au estimat apoi numărul anual de cazuri de cancer cu celule renale care au fost atribuite la HLRCC (HLRCC/RCC) pe baza a 3 cohorte distincte, iar estimările au variat de la 0,4% la 1,41% din cazurile de RCC. Aceasta a oferit o incidență anuală a HLRCC/RCC variind între 202 și 703 cazuri/an în Statele Unite. Pe baza acestor estimări ale numărului anual de cazuri de HLRCC/RCC și a frecvenței variantelor VT1+VT2, o penetranță pe viață a RCC la purtătorii de mutații FH a variat de la 3,9 la 12,8% pe baza datelor de la ExAC și de la 5,3 la 17,3% pe baza datelor de la 1000GP.
Istoric
Fryns et al. (1985) au descris o femeie cu retard mintal sever cu trisomie 9p/18pter monosomie. Pacienta a fost considerată ca având trăsături fenotipice tipice trisomiei 9p (Rethore et al., 1970), dar avea și leiomiomate cutanate multiple, dintre care unele erau nodulare, altele liniare și toate arătau mai degrabă ca niște cheloide. Autorii au ridicat întrebarea dacă acesta era un alt exemplu de deleție cromozomială specifică (18pter) într-o tumoră multiplă cu moștenire dominantă, precum retinoblastomul și nefroblastomul.