Arcapta Neohaler

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Indakaterol jest długo działającym beta2-adrenergicznymagonistą.

Po podaniu wziewnym indakaterol działalokalnie w płucach jako lek rozszerzający oskrzela. Chociaż receptory beta2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta1 są dominującymi receptorami w sercu, w ludzkim sercu występują również receptory beta2-adrenergiczne, stanowiące 10%-50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja tych receptorów nie jest znana, ale ich obecność stwarza możliwość, że nawet wysoce selektywni beta2-adrenergicy mogą mieć działanie kardiologiczne.

Efekty farmakologiczne leków będących agonistami receptorów beta2-adrenergicznych, w tym indakaterolu, są przynajmniej częściowo związane z pobudzeniem wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje konwersję adenozynotrójfosforanu (ATP) do cyklicznego-3′,5′-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększenie stężenia cyklicznego AMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli. Badania in vitro wykazały, żeindakaterol ma ponad 24-krotnie większą aktywność agonistyczną w stosunku do receptorów beta2 w porównaniu z receptorami beta1 i 20-krotnie większą aktywność agonistyczną w porównaniu z receptorami tobeta3. Ten profil selektywności jest podobny do formoterolu. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

Farmakodynamika

Bezpieczeństwo ogólnoustrojowe

Główne działania niepożądane wziewnych agonistów beta2-adrenergicznych występują w wyniku nadmiernej aktywacji ogólnoustrojowych receptorów betaadrenergicznych. Najczęstsze działania niepożądane u dorosłych obejmują drżenie mięśni szkieletowych i skurcze, bezsenność, tachykardię, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy i zwiększenie stężenia glukozy w osoczu.

Zmiany stężenia potasu w surowicy i glukozy w osoczu oceniano u pacjentów z POChP w podwójnie ślepych badaniach III fazy. W zebranych danych, przy zalecanej dawce 75 mcg, w 1 godzinie po podaniu w 12. tygodniu, nie stwierdzono zmiany stężenia potasu w surowicy w porównaniu z placebo, a zmiana średniego stężenia glukozy w osoczu wynosiła 0,07 mmol/l.

Elektrofizjologia

Wpływ produktu ARCAPTA NEOHALER na odstęp QT był oceniany w podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo i aktywnym (moksyfloksacyna) badaniu po podaniu wielokrotnych dawek indakaterolu 150 mcg, 300 mcg lub 600 mcg raz na dobę przez 2 tygodnie u 404 zdrowych ochotników.Do wyznaczenia skorygowanego odstępu QT (QTcF) zastosowano metodę Fridericia do korekcji częstości akcji serca. Maksymalne średnie wydłużenie odstępów QTcF wynosiło < 5 ms, a górna granica 90% przedziału ufności była mniejsza niż 10 ms dla wszystkich porównań w czasie w porównaniu z placebo. Podczas tych badań nie występowały klinicznie istotne wydłużenia odstępu QT. Nie było dowodów na istnienie klinicznie istotnej zależności stężenie-delta QTc w zakresie ocenianych dawek.

Wpływ produktu ARCAPTA NEOHALER w dawkach 150 mcg i 300 mcg na dobę na częstość akcji serca i rytm oceniano za pomocą ciągłego, 24-godzinnego zapisu EKG (monitorowanie metodą Holtera) u podgrupy 605 pacjentów z POChP z 26-tygodniowego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania III fazy. Monitorowanie holterowskie przeprowadzono raz na początku i do 3 razy podczas 26-tygodniowego okresu leczenia (w tygodniu 2, 12 i 26). Porównanie średniej częstości akcji serca w ciągu 24 godzin nie wykazało wzrostu w stosunku do wartości wyjściowej. Godzinowa analiza częstości akcji serca była podobna w porównaniu z placebo. Wzorzec zmienności dobowej w ciągu 24 godzin został zachowany i był podobny do placebo. Nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo w częstości występowania migotania przedsionków, czasu spędzonego w migotaniu przedsionków, a także maksymalnej częstości komorowej migotania przedsionków. Nie zaobserwowano wyraźnych wzorców w częstości występowania pojedynczych pobudzeń ektopowych, par lub serii podczas wizyt.Ponieważ sumaryczne dane dotyczące częstości występowania komorowych pobudzeń ektopowych mogą być trudne do interpretacji, przeanalizowano specyficzne kryteria proarytmiczne. W tej analizie porównano wyjściowe występowanie komorowych pobudzeń ektopowych ze zmianą od linii podstawowej, ustalając pewne parametry zmiany, aby opisać reakcję proarytmiczną. Liczba pacjentów z udokumentowaną odpowiedzią proarytmiczną była bardzo podobna w porównaniu z placebo. Ogólnie rzecz biorąc, nie stwierdzono istotnej klinicznie różnicy w rozwoju zdarzeń arytmicznych u pacjentów otrzymujących leczenieindakaterolem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Tachyfilaksja/tolerancja

Tolerancja na działanie wziewnych beta-agonistów może wystąpić w przypadku regularnego, zaplanowanego, przewlekłego stosowania. W dwóch 12-tygodniowych badaniach skuteczności klinicznej u 323 i 318 dorosłych pacjentów z POChP, poprawa czynności płuc (mierzona natężoną objętością wydechową w ciągu jednej sekundy, FEV1) obserwowana w 4. tygodniu stosowania produktu ARCAPTA NEOHALER utrzymywała się konsekwentnie przez 12-tygodniowy okres leczenia w obu badaniach.

Farmakokinetyka

Absorpcja

Mediana czasu do osiągnięcia szczytowego stężenia indakaterolu w surowicy wynosiła około 15 minut po podaniu pojedynczej lub wielokrotnej dawki wziewnej. Ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol zwiększała się wraz ze wzrostem dawki (150 mcg do 600 mcg) w sposób proporcjonalny do dawki i była mniej więcej proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 75 mcg do 150 mcg. Bezwzględna biodostępność indakaterolu po podaniu dawki wziewnej wynosiła średnio 43-45%. Ekspozycja ogólnoustrojowa wynika z kombinacji wchłaniania płucnego i jelitowego.

Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się po wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu 12 do 15 dni. Wskaźnik akumulacji tematycznej indakaterolu, tj. AUC w 24-godzinnym przedziale dawkowania w dniu 14 lub 15 w porównaniu z dniem 1, mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,8 dla dawek inhalacyjnych podawanych raz na dobę w zakresie od 75 mcg do 600 mcg.

Dystrybucja

Po infuzji dożylnej objętość dystrybucji (Vz) indakaterolu wynosiła od 2,361 L do 2,557 L, co wskazuje na dystrybucję ekstensywną. Wiązanie z białkami surowicy ludzkiej i osocza in vitro wynosiło odpowiednio 94,1-95,3% i 95,1-96,2%.

Metabolizm

Po doustnym podaniu radioznakowanego indakaterolu w badaniu ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) u ludzi głównym składnikiem w surowicy był niezmieniony indakaterol, stanowiący około jednej trzeciej całkowitego AUC związanego z lekiem w ciągu 24 godzin. Najbardziej znaczącym metabolitem w surowicy była hydroksylowana pochodna. Fenolowe oglukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były kolejnymi znaczącymi metabolitami. Diastereomer hydroksylowanej pochodnej, N-glukuronid indakaterolu oraz produkty C- i N-dealkilowane były kolejnymi zidentyfikowanymi metabolitami.

Badania in vitro wykazały, że UGT1A1 była jedyną izoformą UGT, która metabolizowała indakaterol do fenolowego Oglukuronidu. Metabolity oksydacyjne wykryto w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Stwierdzono, że CYP3A4 jest dominującym izoenzymem odpowiedzialnym za hydroksylację indakaterolu.

Badania in vitro wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do pompy efflux P-gp.

Eliminacja

W badaniach klinicznych, które obejmowały zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalana w postaci niezmienionej z moczem była na ogół mniejsza niż 2% dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio od 0,46 do 1,2 L/h. W porównaniu z klirensem surowiczym indakaterolu wynoszącym od 18,8 L/h do 23,3 L/h, jest oczywiste, że klirens nerkowy odgrywa niewielką rolę (około 2 do 6% klirensu ogólnoustrojowego) w eliminacji ogólnoustrojowo dostępnego indakaterolu.

W badaniu ADME u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania z kałem była dominująca nad drogą moczową. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionego leku macierzystego (54% dawki) i, w mniejszym stopniu, hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Równowaga masowa była całkowita z ≥ 90% dawki odzyskanej w wydzielinie.

Stężenia indakaterolu w surowicy zmniejszały się w sposób wielofazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania w zakresie od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczony na podstawie kumulacji indakaterolu po wielokrotnym podawaniu dawek od 75 mcg do 600 mcg raz na dobę, wynosił od 40 do 56 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12-15 dni.

Specjalne populacje

Populacyjna analiza farmakokinetyczna została przeprowadzona dla indakaterolu z wykorzystaniem danych z 3 kontrolowanych badań klinicznych, do których włączono 1844 pacjentów z POChP w wieku od 40 do 88 lat, którzy byli leczeni produktem ARCAPTA NEOHALER.

Analiza populacyjna wykazała, że nie jest uzasadnione dostosowanie dawki na podstawie wpływu wieku, płci i masy ciała na ekspozycję ogólnoustrojową u pacjentów z POChP po podaniu wziewnym produktu ARCAPTA NEOHALER. Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała różnic pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian Cmax lub AUC indakaterolu, a wiązanie z białkami nie różniło się u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych. Badania u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały przeprowadzone.

Niewydolność nerek

Ze względu na bardzo mały udział drogi moczowej w całkowitej eliminacji z organizmu, nie przeprowadzono badania u osób z zaburzeniami czynności nerek.

Interakcje lek-lek

Badania interakcji leków przeprowadzono z zastosowaniem silnych i swoistych inhibitorów CYP3A4 i P-gp (tj, ketokonazol, erytromycyna, werapamil i rytonawir).

Werapamil: Jednoczesne podawanie indakaterolu 300 mcg (dawka pojedyncza) z werapamilem (80 mg t.i.d. przez 4 dni) wykazało 2-krotne zwiększenie AUC0-24 indakaterolu i 1,5-krotne zwiększenie Cmax indakaterolu.

Erytromycyna: Jednoczesne podawanie indakateroliny w postaci proszku do inhalacji 300 mcg (dawka pojedyncza) z erytromycyną (400 mg q.i.d. przez 7 dni) powodowało 1,4-krotne zwiększenie AUC0-24 indakaterolu i 1,2-krotne zwiększenie Cmax indakaterolu

Ketokonazol: Jednoczesne podawanie indakateroliny w postaci proszku do inhalacji 300 mcg (dawka pojedyncza) z ketokonazolem (200 mg p.m. przez 7 dni) powodowało 1,9-krotne zwiększenie AUC0-24 indakaterolu i 1,3-krotne zwiększenie Cmax indakaterolu

Rytonawir: Jednoczesne podawanie indakaterolu 300 mcg (dawka pojedyncza) z rytonawirem (300 mg p.m. przez 7,5 dnia) powodowało 1,7-krotne zwiększenie AUC0-24 indakaterolu, podczas gdy Cmax indakaterolu pozostawało bez zmian. Farmakokinetyka indakaterolu była prospektywnie badana u osób z genotypem UGT1A1 (TA)7/(TA)7 (niska ekspresja UGT1A1; określana również jako *28) i genotypem (TA)6, (TA)6.AUC i Cmax indakaterolu w stanie stacjonarnym były 1,2-krotnie większe u osób o tym genotypie, co sugeruje brak istotnego wpływu genotypu UGT1A1 na ekspozycję na indakaterol.

Badania kliniczne

Program rozwoju klinicznego produktu ARCAPTA NEOHALER COPD obejmował trzy badania z możliwością zmiany dawki i sześć badań potwierdzających (badanie 3, 26-tygodniowe bezszwowe badanie o schemacie adaptacyjnym, które obejmowało wstępną 2-tygodniową fazę zmiany dawki; badania 4, 5 i 6, 12-tygodniowe; badanie 7, 26-tygodniowe badanie; oraz badanie 8, 52-tygodniowe badanie).

Badania z ustalaniem dawki

Dobór dawki dla produktu ARCAPTA NEOHALER w POChP był oparty na trzech badaniach z ustalaniem dawki (badanie 1, 2-tygodniowe badanie z ustalaniem dawki w populacji chorych na astmę; badanie 2, 2-tygodniowe badanie z ustalaniem dawki w populacji chorych na POChP; oraz badanie 3, 26-tygodniowe badanie o adaptacyjnym schemacie, które obejmowało początkową 2-tygodniową fazę ustalania dawki). Chociaż produkt ARCAPTA NEOHALER nie jest wskazany do stosowania w astmie, wybór dawki opierał się przede wszystkim na wynikach badania ze zmianą dawki u pacjentów z astmą (badanie 1), ponieważ populacja pacjentów z astmą jest najbardziej wrażliwa na rozszerzenie oskrzeli beta-agonistą i jest najbardziej prawdopodobne, że wykaże odpowiedź na dawkę. Rozszerzenie dawki u pacjentów z POChP (badanie 2 i 3) dostarczyło informacji pomocniczych.

rozszerzenie dawki u pacjentów z astmą

ARCAPTA NEOHALER nie jest wskazana w przypadku astmy.

Badanie 1 było 2-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, do którego włączono 511 pacjentów z uporczywą astmą w wieku 18 lat i starszych. Wszyscy włączeni do badania pacjenci musieli przyjmować wziewne glikokortykosteroidy, mieli natężoną objętość wydechową pierwszosekundową (FEV1) ≥50% i ≤ 90% przewidywanej oraz odwracalność FEV1 po podaniu albuterolu wynoszącą co najmniej 12% i co najmniej 200 ml. W badaniu 1 stosowano ARCAPTA NEOHALER w dawkach 18,75, 37,5, 75 i 150 mcg raz na dobę, salmeterol w grupie kontrolnej oraz placebo. W badaniu wykazano, że wpływ na FEV1 u pacjentów leczonych produktem ARCAPTA NEOHALER w dawkach 18,75 i 37,5 mcg był mniejszy w porównaniu z pacjentami leczonymi innymi dawkami produktu ARCAPTA NEOHALER, szczególnie po podaniu pierwszej dawki.Wpływ ten nie różnił się wyraźnie pomiędzy dawkami 75 i 150 mcg.

Wyniki leczenia produktem ARCAPTA NEOHALER i placebo są następujące. Po podaniu pierwszej dawki (dzień 1) szczytowa (4-godzinna) wartość FEV1 wynosiła 2,58 l w grupie placebo, przy różnicy w leczeniu wynoszącej 0,04 l (95% CI -0,01, 0,09) w grupie 18.75 mcg produktu ARCAPTA NEOHALER, 0,04L (-0,01, 0,09) w grupie otrzymującej 37,5 mcg, 0,12L (0,07, 0,17) w grupie otrzymującej 75 mcg i 0,15L (0,10, 0,20) w grupie otrzymującej 150 mcg. FEV1 trough w dniu 2. wynosiła 2,45L w grupie placebo, a różnica w leczeniu wynosiła odpowiednio 0,02L (95% CI -0,05, 0,08), 0,08L (0,01, 0,15), 0,09L(0,03, 0,16) i 0,16L (0,09, 0,22) w grupach produktu ARCAPTA NEOHALER. W 14. dniu szczytowa (4-godzinna) FEV1 wynosiła 2,55 l w grupie placebo, a różnica w leczeniu wynosiła 0,12 l (95% CI 0,05, 0,20) w grupie otrzymującej 18,75 mcg produktu ARCAPTA NEOHALER, 0,14 l (0,06, 0,21) w grupie otrzymującej 37,5 mcg, 0,23 l (0,15, 0,30) w grupie otrzymującej 75 mcg i 0,20 l (0,13, 0,27) w grupie otrzymującej 150 mcg. FEV1 w 15. dniu (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosił 2,42L w grupie placebo, przy różnicy w leczeniu wynoszącej 0,09L (95% CI 0,00, 0,17), 0,11L (0,02, 0,19), 0,17L (0,08, 0,26) i 0,12L (0,04, 0,21) odpowiednio w grupach produktu ARCAPTA NEOHALER.

Dose-ranging in COPD

Badanie 2 było 2-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo projektem, do którego włączono 552 pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP, w wieku 40 lat lub starszych, w przeszłości palili papierosy przez co najmniej 10 paczkolat, mieli FEV1 po rozkurczu poniżej 80% i co najmniej 30% przewidywanej wartości prawidłowej oraz stosunek FEV1 po rozkurczu do natężonej pojemności życiowej (FEV1/FVC) poniżej 70%. W badaniu 2 stosowano ARCAPTA NEOHALER w dawkach 18,75, 37,5, 75 i 150 mcg raz na dobę, salmeterol w aktywnej grupie kontrolnej oraz placebo. Wyniki dla ramienia ARCAPTA NEOHALER i placebo przedstawiono na rycinie 1. W badaniu wykazano, że wpływ na FEV1 u pacjentów leczonych produktem ARCAPTA NEOHALER w dawce 18,75 mcg był mniejszy w porównaniu z pacjentami leczonymi innymi dawkami produktu ARCAPTA NEOHALER. Chociaż w dniu 1. zaobserwowano zależność dawka-odpowiedź, działanie nie różniło się wyraźnie między dawkami 37,5, 75 i 150 mcg do dnia 15.

Rysunek 1: LS Mean FEV1 time profile curve over 24 hoursafter ARCAPTA NEOHALER Day 1 and Week 2 in Trial 2 (COPD dose ranging)

Dwutygodniowa faza zmiany dawki w Trial3 obejmowała dawki ARCAPTA NEOHALER wynoszące 75, 150, 300, i 600 mcg raz na dobę, placebo i dwa aktywne komparatory. Chociaż w 2. tygodniu zaobserwowano zależność dawka-odpowiedź, efekt nie różnił się wyraźnie pomiędzy dawkami produktu ARCAPTANEOHALER.

Próby potwierdzające

Program rozwoju produktu ARCAPTA NEOHALER COPD obejmował sześć prób potwierdzających, które były randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, z placebo i aktywną kontrolą (próba 3, 26-tygodniowa bezszwowa próba o adaptacyjnej konstrukcji, która obejmowała wstępną 2-tygodniową fazę ustalania dawki; próby 4, 5 i 6, próby 12-tygodniowe; próba 7, próba 26-tygodniowa; oraz próba 8, próba 52-tygodniowa). Po wstępnej, 2-tygodniowej części projektu dotyczącej ustalania dawki, przeprowadzono badanie 3 z zastosowaniem produktu ARCAPTA NEOHALER w dawkach 150 mcg i 300 mcg raz na dobę, placebo oraz aktywnego komparatora. Próby 4 i 5 przeprowadzono z zastosowaniem produktu ARCAPTA NEOHALER w dawce 75 mcg raz na dobę oraz placebo. Badanie 6 przeprowadzono z produktem ARCAPTA NEOHALER w dawce 150 mcg raz na dobę i placebo.Badanie 7 przeprowadzono z produktem ARCAPTA NEOHALER w dawce 150 mcg raz na dobę, aktywnym komparatorem i placebo. Badanie 8 przeprowadzono z zastosowaniem dawek produktu ARCAPTA NEOHALER wynoszących 300 mcg i 600 mcg raz na dobę, aktywnego komparatora i placebo.

Ponieważ badania 3, 6, 7 i 8 przeprowadzono z dawkami produktu ARCAPTA NEOHALER większymi niż 75 mcg, wyniki badań 4 i 5, w których stosowano produkt ARCAPTA NEOHALER w dawce 75 mcg, stanowią główny temat niniejszego rozdziału.

Do tych sześciu badań włączono 5474 pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP, w wieku 40 lat lub starszych, z wywiadem palenia tytoniu wynoszącym co najmniej 10 lat, z FEV1 po rozszerzeniu oskrzeli wynoszącym mniej niż 80% i co najmniej 30% przewidywanej wartości prawidłowej oraz stosunkiem FEV1 po rozszerzeniu oskrzeli do FVC wynoszącym mniej niż 70%.

Ocena skuteczności w tych sześciu badaniach dotyczących POChP opierała się na FEV1. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było 24-godzinne stężenie FEV1 po podaniu dawki (zdefiniowane jako średnia z dwóch pomiarów FEV1 wykonanych po 23 godzinach i 10 minutach oraz 23 godzinach i 45 minutach od podania poprzedniej dawki) po 12 tygodniach leczenia we wszystkich 6 badaniach. George’s RespiratoryQuestionnaire (SGRQ).

We wszystkich sześciu potwierdzających badaniach dotyczących POChP, wszystkie badane dawki produktu ARCAPTA NEOHALER (75 mcg, 150 mcg, 300 mcg i 600 mcg) wykazywały istotnie większą wartość FEV1 po 24 godzinach od podania w porównaniu z placebo po 12 tygodniach. Wyniki badań 4 i 5, w których porównywano produkt ARCAPTA NEOHALER w dawce 75 mcg raz na dobę z placebo, przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2: LS Mean for trough FEV1 at 12 weeks

.

Treatment	Trough FEV1 at Week 12 (liters)	Treatment Difference LS Mean (95% CI)
Trial 4 (N=323)
Indakaterol 75 mcg	1.38	0,12 (0,08, 0,15)
Placebo	1.26
Badanie 5 (N=318)
Indakaterol 75 mcg	1,49	0,14 (0,10, 0,18)
Placebo	1.35

Dodatkowo, seryjne pomiary FEV1 u pacjentów leczonych produktem ARCAPTA NEOHALER wykazały efekt leczenia rozszerzającego oskrzela po pierwszej dawce w porównaniu z placebo w 5 minucie po podaniu dawki wynoszący 0,09 L (badanie 4) i 0,10 L (badanie 5). Średnia szczytowa poprawa w stosunku do wartości wyjściowych w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu pierwszej dawki (Dzień 1) wynosiła 0,19 L (Próba 4) i 0,22 L (Próba 5) i wynosiła 0,24 L (Próba 4) i 0,27 L (Próba 5) po 12 tygodniach. Poprawa czynności płuc obserwowana w 4. tygodniu utrzymywała się konsekwentnie przez 12-tygodniowy okres leczenia w obu badaniach. W badaniu 5 24-godzinna spirometria była oceniana w podgrupie 239 pacjentów. Patrz Rycina 2.

Rysunek 2 : LS Średnia krzywa profilu czasowego FEV1 w ciągu 24 godzin w Tygodniu 12 w Badaniu 5

W obu badaniach klinicznych dotyczących POChP, w tym dawki 75 mcg (Badanie 4 i 5), pacjenci leczeni produktem ARCAPTANEOHALER zużywali mniej albuterolu na ratowanie w ciągu dnia podczas badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo..