OMIM Entry – # 150800 – LEIOMYOMATOSIS HEREDITARY I RENAL CELL CANCER; HLRCC

TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ mnoga skórna i maciczna leiomyomatoza z lub bez raka nerkowokomórkowego, określana również jako dziedziczna leiomyomatoza i rak nerkowokomórkowy (HLRCC), jest spowodowana heterozygotyczną mutacją w genie kodującym hydratazę fumaranu (FH; 136850) na chromosomie 1q43.

Homozygotyczna mutacja w genie FH powoduje niedobór fumaranu (FMRD; 606812).

Leiomyomatoza skórna i rak nerkowokomórkowy to autosomalny dominujący zespół predyspozycji nowotworowych charakteryzujący się zmiennym rozwojem 3 nowotworów: skórnych piloleiomyomata, które rozwijają się zasadniczo u wszystkich pacjentów do 40 roku życia; leiomyomata (włókniaki) macicy, i rzadko leiomyosarcoma, w średnim wieku 30 lat (zakres, 18 do 52 lat); i typ 2 brodawkowatego raka nerkowokomórkowego w średnim wieku 46 lat (zakres, 17 do 75 lat), który występuje u około 20% pacjentów. Typ 2 brodawkowatego raka nerkowokomórkowego jest podtypem patologicznym charakteryzującym się dużymi komórkami nowotworowymi z eozynofilową cytoplazmą i pseudostratyfikowanymi jądrami; wykazuje agresywny przebieg kliniczny. U części pacjentów z mutacją FH może rozwinąć się rak nerkowokomórkowy przewodu zbiorczego. Głównym celem postępowania w HLRCC jest zapobieganie zachorowaniu i zgonowi z powodu raka nerki (podsumowanie Gardie i wsp., 2011; Smit i wsp., 2011; oraz Lehtonen, 2011).

Ogólne omówienie brodawkowatego raka nerkowokomórkowego, patrz RCCP1 (605074).

Kloepfer i wsp. (1958) opisali 3 włoskich przyrodnich kuzynów z mnogimi leiomyomata skóry. Rodzice i wspólny dziadek nie byli znani jako dotknięci chorobą, ale wszystkie krytyczne osoby nie zostały zbadane. Guzy skórne składały się z włókien mięśni gładkich i uważano, że pochodzą z mięśni erector pilorum.

Rudner i wsp. (1964) opisali identyczne bliźnięta z licznymi skórnymi leiomyomata i historią histerektomii z powodu leiomyomata macicy. Mezzadra (1965) opisał 3 pokolenia włoskiej rodziny z leiomyomatami skórnymi połączonymi z mięśniakami macicy. Reed i wsp. (1973) również podkreślili związek z mięśniakami macicy. Engelke i Christophers (1979) zwrócili uwagę na niezwykle wczesny wiek wystąpienia miofibroma macicy. Guillet i wsp. (1987) opisali nierodzinny przypadek powiązania mnogich skórnych leiomyomas i włókniaków macicy.

Launonen i wsp. (2001) przedstawili kliniczne, histopatologiczne i molekularne cechy zespołu nowotworowego z predyspozycją do występowania mięśniaków macicy i raka brodawkowatego nerki. W badanej przez nich fińskiej rodzinie 11 członków miało leiomyoma macicy, a 2 miało leiomyosarcoma macicy. U 7 osób stwierdzono obecność guzków skórnych, z których 2 okazały się być skórnymi leiomyomatozami. Cztery przypadki raka nerki wystąpiły u młodych (od 33 do 48 lat) kobiet i charakteryzowały się wyjątkową historią naturalną. Wszystkie te raki nerki miały wyraźną histologię brodawkowatą i występowały jako jednostronne, pojedyncze zmiany, które w momencie rozpoznania dawały przerzuty. Zbadano również drugą, mniejszą rodzinę.

U 55-letniego mężczyzny z HLRCC i mutacją N64T w genie FH (136850.0004), Carvajal-Carmona i wsp. (2006) zidentyfikowali guz komórek Leydiga w jądrze. Zasugerowali, że jest to część spektrum fenotypowego HLRCC.

W ramach badania French National Cancer Institute, Gardie i wsp. (2011) zidentyfikowali 44 rodziny z genetycznie potwierdzonym HLRCC. Skórne leiomyoma występowały w 37 (84,1%) z 44 rodzin i u 102 (67,5%) z 151 dotkniętych chorobą członków. Mięśniaki macicy wystąpiły w 32 rodzinach i u 76 (81,7%) z 93 kobiet dotkniętych chorobą; guzy nerek wystąpiły w 15 (34%) rodzinach i u 27 (17,9%) z 151 dotkniętych chorobą członków. Średni wiek w momencie rozpoznania raka nerkowokomórkowego wynosił 43 lata (zakres, 28 do 70 lat). Dwudziestu (74,1%) z 27 pacjentów zmarło z powodu przerzutowego raka nerkowokomórkowego. Czterech pacjentów miało izolowanego brodawkowatego raka nerkowokomórkowego typu 2, co wskazuje, że może to być jedyna manifestacja tego zaburzenia. Stwierdzono znaczną zmienność wewnątrzrodzinną.

W retrospektywnym badaniu Smit i wsp. (2011) przeanalizowali 14 rodzin z Holandii z genetycznie potwierdzonym HLRCC. Istniało zróżnicowanie wewnątrzrodzinne, ale wszystkie rodziny miały co najmniej 1 członka z licznymi skórnymi piloleiomyoma, które ujawniły się między drugą a czwartą dekadą życia. Te zmiany skórne miały tendencję do zwiększania rozmiaru i liczby z czasem, a około 75% pacjentów zgłaszało ból lub swędzenie. Mięśniaki macicy wystąpiły u 17 z 21 nosicielek mutacji, przy czym większość z nich (86%) pojawiła się przed 40 rokiem życia. Rak nerkowokomórkowy wystąpił u 1 członka 2 niespokrewnionych rodzin: 1 pacjent miał brodawkowatego raka nerkowokomórkowego typu 2 w wieku 30 lat, a drugi miał guza Wilmsa w wieku 2 lat, chociaż nie było jasne, czy było to powiązane. Pacjent z trzeciej rodziny podobno zmarł na przerzutowego raka nerki w wieku 21 lat. Trzech nosicieli mutacji miało inne nowotwory złośliwe: 2 z rakiem podstawnokomórkowym i 1 z białaczką. U jednego pacjenta wykryto przypadkowo gruczolaka nadnercza.

Based on an Italian family with multiple leiomyomata of the skin, Kloepfer et al. (1958) suggested autosomal dominant inheritance with reduced penetrance. Dziedziczenie dominujące z niepełną penetracją zostało poparte przez rodowód Mezzadry (1965), który opisał skórne leiomyomata związane z mięśniakami macicy w 3 pokoleniach włoskiej rodziny.

Weilbaecher (1967) zaobserwował szwedzką rodzinę z 5 dotkniętymi chorobą członkami w 3 pokoleniach i transmisją z mężczyzny na mężczyznę.

Autosomalne dominujące choroby skóry czasami ujawniają się w formie mozaikowej, obejmując ciało w liniowym, plamistym lub w inny sposób ograniczonym układzie. Takie przypadki mogą być wyjaśnione przez wczesną mutację postzygotyczną. Zmiany segmentalne zwykle wykazują taki sam stopień nasilenia jak te, które występują w odpowiadających im cechach niemozaikowych, które Happle (1997) określił jako segmentalne zajęcie typu 1. Czasami jednak nasilenie zmian obserwowanych w obszarze ograniczonym jest znacznie większe. Happle (1997) zasugerował, że zjawisko to może być wyjaśnione przez utratę heterozygotyczności (LOH) w tym samym locus, które spowodowało mniej poważne, rozproszone zaangażowanie. Happle (1997) wskazał na skórną leiomyomatozę jako zaburzenie dziedziczone autosomalnie dominująco, w którym sporadyczne przypadki leiomyomatozy segmentalnej były opisywane przez wielu autorów. Określił to zajęcie jako typ 1. Wskazał kilka rodzin dotkniętych leiomyomatozą skórną, w których na leiomyomatozę segmentalną nakładała się ciężka leiomyomatoza segmentalna, co świadczy o występowaniu typu 2. Sporadyczne przypadki wykazujące zarówno ciężkie zmiany segmentalne, jak i zwykłe zmiany rozsiane można najlepiej wyjaśnić jako przykłady zajęcia typu 2.

Sposób przekazywania leiomyomy macicy i raka nerkowokomórkowego w rodzinach badanych przez Launonen et al. (2001) był zgodny z dziedziczeniem autosomalnym dominującym.

Smit i wsp. (2011) zaproponowali kryteria rozpoznania klinicznego HLRCC. Głównym kryterium są mnogie skórne piloleiomiomyomy; kryteria drugorzędowe obejmują ciężko objawowe, wczesne leiomyomy macicy, raka brodawkowatego nerki typu 2 przed 40. rokiem życia oraz krewnego pierwszego stopnia spełniającego 1 z tych kryteriów.

Kiuru i wsp. (2001) stwierdzili, że rodzinna skórna leiomyomatoza jest schorzeniem 2-hitowym związanym z rakiem nerkowokomórkowym o charakterystycznej histopatologii.

Pithukpakorn i wsp. (2006) badali aktywność enzymu FH w całej komórce oraz we frakcjach cytozolowej i mitochondrialnej w 50 liniach komórkowych limfoblastów i 16 fibroblastów, w tym w liniach komórkowych pochodzących od osób z HLRCC z 16 różnymi mutacjami. Zaobserwowano niższą aktywność enzymu FH w komórkach pochodzących od osób z HLRCC niż w komórkach pochodzących od osób z prawidłową kontrolą. Aktywność enzymu w limfoblastoidalnych liniach komórkowych od 3 osób z mutacją w R190 nie różniła się istotnie od osób z innymi mutacjami typu missense. Linie komórkowe z innych zespołów dziedzicznego raka nerki wykazywały poziomy enzymu FH nie różniące się istotnie od tych z linii komórkowych kontrolnych.

Alam et al. (2001) przeprowadzili genomewide screen 11 rodzin z tym zaburzeniem i znaleźli powiązanie z 1q42.3-q43 (maksymalny multipoint lod score of 5.40). Poprzez konstrukcję haplotypów i analizę rekombinacji, określili oni minimalny interwał zawierający locus, który nazwali MCUL1 (multiple cutaneous and uterine leiomyomata), na region około 14 cM, flankowany przez markery D1S517 i D1S2842. Badania nad utratą alleli w nowotworach wskazywały, że MCUL1 może działać jako supresor nowotworu. Alam et al. (2001) zasugerowali, że gen MCUL1 może być nośnikiem wariantów o niskiej penetracji predysponujących do częstej postaci włókniaków macicy i/lub może ulegać mutacjom somatycznym w sporadycznych leiomyomata.

Poprzez analizę markerów genetycznych, Launonen et al. (2001) zmapowali gen dla dziedzicznej podatności na leiomyoma macicy i raka nerkowokomórkowego, który nazwali HLRCC, do 1q42-q44. Zasugerowali oni, że gen HLRCC jest prawdopodobnie supresorem nowotworu.

Podążając za wykazaniem, że zarówno zespół mnogich leiomyoma, jak i zespół leiomyomatosis/renal cell cancer mapuje do chromosomu 1q42.3-q43, Tomlinson et al. (2002) zidentyfikowali 15 różnych heterozygotycznych mutacji germline w genie FH (patrz np, 136850.0003-136850.0006) w 25 rodzinach z tym zaburzeniem. W sześciu rodzinach z Wielkiej Brytanii występowała ta sama mutacja (N64T; 136850.0004). Aktywność tego enzymu cyklu kwasu trójkarboksylowego była obniżona w komórkach limfoblastoidalnych od osób z leiomyomatozą. Enzym ten działa jako supresor nowotworu w rodzinnych leiomyomata, a jego zmierzona aktywność była bardzo niska lub nieobecna w guzach od osób z leiomyomatozą, zgodna z hipotezą Knudsona 2-hit. Wyniki te dostarczyły wskazówek na temat patogenezy włókniaków i podkreśliły znaczenie mutacji białek gospospodarczych i mitochondrialnych w patogenezie powszechnych typów nowotworów.

Wei i wsp. (2006) zidentyfikowali 14 heterozygotycznych mutacji w genie FH, w tym 9 nowych mutacji, u dotkniętych chorobą członków 13 rodzin z HLRCC i 8 rodzin z mnogimi skórnymi i macicznymi leiomyomata. Cztery niespokrewnione rodziny miały mutację R58X (136850.0003), a 5 niespokrewnionych rodzin miało mutację R190H (136850.0007). Skórne leiomyomata występowały w 16 (76%) z 21 rodzin, w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Wszystkie 22 kobiety będące nosicielkami mutacji z 16 rodzin miały włókniaki macicy. Guzy nerek występowały w 13 (62%) z 21 rodzin. Nie zidentyfikowano korelacji genotyp/fenotyp.

W ramach badania French National Cancer Institute, Gardie i wsp. (2011) zidentyfikowali 32 różne heterozygotyczne mutacje germline w genie FH, w tym 21 nowych mutacji, w 40 (71,4%) z 56 rodzin z potwierdzonym HLRCC. Ponadto, mutacje FH stwierdzono u 4 (17,4%) z 23 probantów z izolowanym brodawkowatym rakiem nerkowokomórkowym typu 2, w tym u 2 pacjentów bez wywiadu rodzinnego. Badania ekspresji funkcjonalnej in vitro wykazały, że wszystkie mutacje powodowały około 50% spadek aktywności enzymatycznej FH. Ponadto, w 3 rodzinach było 5 bezobjawowych nosicieli mutacji, co wskazuje na niepełną penetrację. Wyniki badań wskazywały, że rak rdzeniasty nerki może być jedyną manifestacją tego zaburzenia. Nie stwierdzono korelacji genotypowo-fenotypowych.

Shuch i wsp. (2020) przeanalizowali dostępne zestawy danych sekwencjonowania w celu oszacowania częstości nosicielstwa mutacji FH i określenia penetracji życiowej ryzyka raka nerki HLRCC. Analizując dane sekwencjonowania FH w bazach 1000 Genomes Project (1000GP) i ExAC, Shuch i wsp. (2020) stworzyli 3 poziomy ryzyka wariantów w oparciu o prawdopodobieństwo wystąpienia szkodliwych konsekwencji: poziom 1 (VT1), obejmujący mutacje „patogenne” i „prawdopodobnie patogenne” zgłoszone w ClinVar; poziom 2 (VT2), obejmujący mutacje powodujące utratę funkcji (przedwczesne kodony stop oraz warianty powodujące utratę funkcji stop i start); oraz poziom 3 (VT3), obejmujący wszystkie mutacje typu missense, które mogą mieć konsekwencje funkcjonalne. ExAC zawierał 11 zmian FH sklasyfikowanych jako VT1, z ogólną częstością nosicielstwa 0,000744, a żadna z nich nie została zidentyfikowana w 1000GP. Częstość mutacji VT1+VT2 FH w ExAC wynosiła 0,00111, a w 1000GP 0,0008. Częstość mutacji VT1+VT2+VT3 FH wynosiła 0,00254 w ExAC i 0,00120 w 1000GP. Shuch i wsp. (2020) oszacowali następnie roczną liczbę przypadków raka nerkowokomórkowego, który został przypisany HLRCC (HLRCC/RCC) w oparciu o 3 różne kohorty, a szacunki wahały się od 0,4% do 1,41% przypadków RCC. Daje to roczną zapadalność na HLRCC/RCC w zakresie od 202 do 703 przypadków/rok w Stanach Zjednoczonych. W oparciu o te szacunki rocznej liczby przypadków HLRCC/RCC oraz częstość występowania wariantów VT1+VT2, penetracja RCC w ciągu całego życia u nosicieli mutacji FH wynosiła od 3,9 do 12,8% w oparciu o dane z ExAC oraz od 5,3 do 17,3% w oparciu o dane z 1000GP.

Fryns i wsp. (1985) opisali ciężko upośledzoną umysłowo kobietę z trisomią 9p/18pter monosomią. U pacjentki stwierdzono cechy fenotypowe typowe dla trisomii 9p (Rethore i in., 1970), ale miała ona również liczne skórne leiomyomaty, z których niektóre były guzkowe, inne linijne, a wszystkie wyglądały raczej jak keloidy. Autorzy postawili pytanie, czy był to kolejny przykład specyficznej delecji chromosomalnej (18pter) w dominująco dziedziczonym nowotworze mnogim, jak retinoblastoma i nephroblastoma.