Prezența regenerării în mai multe filoane de animale, precum și prezența pe scară largă a capacității de regenerare a întregului corp în neamurile de metazoare bazale, în mai multe filoane de liofotrozoare și de deuterostomate ne face să credem că strămoșul metazoarelor avea o capacitate de regenerare pe scară largă. Distribuția filogenetică a regenerării indică, de asemenea, că această capacitate a fost restricționată și/sau pierdută în evenimente repetate.
Există mai multe ipoteze cu privire la menținerea regenerării, ipoteza adaptivă, pleiotropia și inerția filogenetică.
- În prima ipoteză regenerarea ar fi menținută prin selecție și, prin urmare, pierderea structurii trebuie să fie comună, absența ei trebuie să aibă un cost pentru organism și beneficiul regenerării trebuie să depășească costul acesteia. Un exemplu de acest tip de structură ar fi coada șopârlelor și a salamandrelor, însă la Hydra și la planari, două dintre grupurile de animale cu cele mai mari capacități de regenerare, nu există dovezi de amputații în natură, astfel că în aceste cazuri ipoteza adaptivă nu ar fi susținută.
- Cea de-a doua ipoteză postulează că abilitatea de a regenera o anumită structură este strâns legată de un alt fenomen, cum ar fi reproducerea sexuată, creșterea, embriogeneza sau regenerarea unei alte structuri. Clade precum cnidariile în care regenerarea și creșterea se bazează pe mecanisme similare sunt candidate pentru studiul menținerii regenerării prin pleiotropie.
- Cea de-a treia ipoteză propune că menținerea regenerării are loc din motive istorice, adică regenerarea ar fi un caracter ancestral care nu s-a pierdut.
Regenerarea la planariiEdit
Unul dintre organismele la care procesul de regenerare a fost cel mai bine studiat este reprezentat de planarii, metazoare cu simetrie bilaterală aparținând phylum Platyhelminthes. Se știe de câteva secole că, atunci când aceste organisme sunt tăiate la mijloc, jumătatea capului regenerează o coadă, iar jumătatea cozii regenerează un cap.
După o tăietură, un strat subțire de epiteliu acoperă rana, atât celulele epiteliale dorsale, cât și cele ventrale își pierd morfologia caracteristică pe măsură ce acoperă rana. La animalele amputate, se detectează un vârf de proliferare celulară în apropierea locului plăgii, ceea ce duce la producerea unui mugure epitelial/mesenchimal cunoscut sub numele de blastemă regenerativă. Proliferarea celulară observată este limitată la o populație de celule mici, foarte nediferențiate, cu nuclee mari și citoplasmă mică. Aceste celule sunt cunoscute sub numele de neoblaste.
Există două ipoteze pentru sursa neoblastelor, pe de o parte ele pot apărea din dediferențierea celulelor somatice, iar pe de altă parte din auto-reînnoirea celulelor stem, dovezile indică faptul că neoblastele sunt celule stem totipotente.
Regenerarea prin formarea blastemelor nu formează toate structurile planarului; țesutul din aval de blastemă este cel care este responsabil pentru regenerarea altor structuri prin remodelare, adică prin morfalaxie. Procesul de regenerare la planari este astfel rezultatul unei combinații a celor două mecanisme principale, epimorfoza și morfalaxia.
Regenerarea la salamandreEdit
Regenerarea membrelor la salamandre are loc prin epimorfoză, celulele sunt capabile să reconstruiască întregul membru dacă este necesar, dar pot reconstrui și doar părțile lipsă. După amputare, între 6 și 12 ore, celulele endodermice acoperă rana, acest strat cunoscut sub numele de epidermă a rănii proliferând și formând un capac ectodermic apical. În următoarele câteva zile, celulele de sub calotă se dediferențiază, formând o masă, blastema de regenerare. Genele exprimate în țesuturile diferențiate sunt reglate în sens negativ, iar expresia genelor asociate cu membrul embrionar este dramatic crescută. Aceste celule continuă să prolifereze și, în cele din urmă, se rediferențiază pentru a forma noile structuri ale membrelor.
Regenerarea la reptileEdit
Reptilele pot regenera unele părți ale corpului lor, de exemplu, părți ale membrelor; diferite tipuri de țesuturi, inclusiv celule nervoase; cristalinul ochilor; arcurile mandibulare și maxilare la crocodili și șopârle; carapacea la unele broaște țestoase. Ceea ce a fost cel mai mult studiat, însă, este regenerarea cozii la șopârle. Se știe că șopârlele își eliberează coada prin autotomie pentru a distrage atenția unui prădător care le atacă, prin intermediul unor puncte de rupere preformate în planurile cozii, iar odată ce coada este amputată, începe regenerarea, dar fără a ajunge la structura inițială (fără regenerare osoasă), în cele mai multe cazuri regenerarea are loc o singură dată.
Procesul de regenerare începe cu migrarea celulelor epiteliale în jurul rănii pentru a forma stratul epidermic apical (sau calota apicală), câteva zile mai târziu începe să se formeze blastema sub acest strat, generând o structură conică, ca la amfibieni. Blastema este formată din celule mezenchimale nediferențiate care se află în mitoză și se organizează în jurul epiblastului (stratul de celule epiteliale) care va da naștere măduvei spinării. Inițial, celulele blastemei încep să se diferențieze în partea proximală a amputației, dând naștere la fibroblaste, vase de sânge, celule adipoase și celule ale sistemului limfatic. Odată ce aceste celule sunt stabilite, alte țesuturi încep să se formeze și să genereze conexiuni între ele, cum ar fi formarea de vene și artere, iar apoi încep să formeze o masă de cartilaj care înconjoară ependimul ca o continuare a măduvei spinării care nu a fost pierdută.
În același timp, în spatele și lateral față de celulele blastemei, masele musculare încep să se regenereze din mioblaste derivate din mușchii neamputați, care se separă de fibroblaste, cu care împart agregatele de celule derivate din mușchi. Prin afinitate între ele, între 4 și 8 mioblaste încep să fuzioneze. Aceștia se aliniază apoi și generează miotuburi, în timp ce fibroblastele se grupează la capetele acestora pentru a forma țesutul conjunctiv, numit mioseptum. Etapa finală a regenerării musculare duce la creșterea și organizarea acestor miotuburi, în care celulele și-au unit citoplasma pentru a forma fibre multinucleate, care se grupează în miotomi de diametru similar. Acest lucru este diferit de ceea ce se întâmplă la amfibieni, unde miotuburile se formează dintr-un singur mioblast și apoi devin multinucleate. Creșterea numărului de nuclei generează creșterea musculară, deoarece permite o sinteză crescută de ARNm și, prin urmare, un număr mai mare de proteine contractile care generează noi sarcomere în fibre.
După ce mușchiul purtător al cozii este stabilit, țesutul este recolonizat de celule nervoase care se regenerează din măduva spinării din apropiere și din ultimii trei ganglioni spinali cei mai apropiați de coada care se regenerează. În cele din urmă, acești nervi intră în contact cu toate celelalte celule, ceea ce duce la creșterea cozii, care poate fi finalizată în 3-6 luni. În același timp, pe măsură ce coada crește, solzii se regenerează din epiderma cozii.
Factorii de creștere a fibroblastelor (FGF) 1 și 2 (acid și respectiv bazic) s-au dovedit a juca un rol important în regenerarea cozii prin inducerea proliferării celulare și au fost exprimați în țesuturile de regenerare, cum ar fi solzii, mușchii, țesuturile sanguine, Se crede că neuronii și măduva spinării pot genera în mod autonom FGF-uri care stimulează proliferarea neuroblastelor, care, la rândul lor, părăsesc aceste zone și stimulează celulele blastematice să producă alte FGF-uri care, la rândul lor, activează stratul epidermic apical, care, la rândul său, produce mai multe FGF-uri care vor alimenta din nou celulele blastematice, conducând astfel la proliferare și creștere.
Regenerarea la mamifereEdit
Regenerarea compensatorie a ficatului este posibilă la mamifere. În acest caz, părțile lipsă nu cresc din nou, ci părțile rămase sunt mărite pentru a compensa pierderea țesutului lipsă. Cu alte cuvinte, ficatul se regenerează prin proliferarea țesutului existent care nu se dediferențiază complet, fiecare tip de celulă își păstrează identitatea și nu se formează blasteme. Una dintre cele mai importante proteine în regenerarea ficatului este factorul de creștere a hepatocitelor (HGF), care este responsabil pentru inducerea mai multor proteine embrionare.
Câteva părți ale corpului uman care se pot autoregera sunt:
- Părul
- Unghiile
- Pielita
- Mucoasa (bucală, digestivă,…)
- Sânge
- Muschi
- Oase
- Fierbinte
Regenerarea la HidraEdit
De-a lungul anilor s-a observat că atunci când o hidră era tăiată în două, ambele părți ar putea regenera părțile lipsă și chiar dacă acest organism ar fi tăiat în bucăți mici (cel puțin câteva sute de celule epiteliale), fiecare dintre acestea ar regenera o hidră în miniatură completă. Regenerarea timpurie la Hydra are loc întotdeauna în absența sintezei ADN, adică prin morfalaxie.
Regenerarea la viermele panteră cu trei benzi (Hofstenia miamia)Edit
Vârful panteră cu trei benzi are o gură anterioară, un sistem nervos cu o concentrație de neuroni în cap, musculatură, faringe, un aparat senzorial dorsal și un aparat copulator masculin ventral. Hofstenia s-a dovedit a fi ușor de cultivat în laborator, producând aproximativ patru embrioni pe animal pe săptămână, totalizând 100 s de embrioni pe zi în cultura noastră de laborator. Embrionii au eclozat în ∼9 zile și au devenit adulți maturi din punct de vedere sexual în ∼8 săptămâni. Rata sa ridicată de reproducere și capacitatea totală de regenerare îl fac un model foarte interesant pentru procesele de regenerare.
mecanismele de regenerare ale viermelui panteră cu trei benzi permit regenerarea completă a corpului, permițând apariția a doi noi indivizi după o tăietură longitudinală, împărțind animalul în două jumătăți.
acestă regenerare are loc datorită unei GRN (rețea de reglementare genetică) în care sunt activate mii de gene de regenerare, modulate de egr, care are un dublu factor de pionierat și de reglementare. A fost posibilă determinarea unei cascade de reglare a genelor egr-runt-nrg-1 la Hofstenia miamia, care în primele 48 de ore activează toată mașinăria de regenerare a întregului corp datorită genei Egr.
Regenerarea la peștele zebră (Danio rerio)Edit
Pestele zebră are capacitatea de a produce un număr mare de descendenți pentru fiecare cuib de ouă și este ușor de întreținut în condiții artificiale. Culoarea transparentă a embrionilor și dezvoltarea lor rapidă în afara mamei fac din peștele zebră un organism model pentru studierea dezvoltării embrionare. În plus, peștii zebră sunt frecvent utilizați în studiile de regenerare datorită capacității lor de a regenera în mod eficient diferite organe, inclusiv înotătoare, măduva spinării, inima, pancreasul și retina.
Mecanismul de regenerare la peștii zebră este destul de asemănător cu cel de la amfibieni, chiar dacă membrele din ambele grupuri de indivizi sunt foarte diferite din punct de vedere anatomic. Acești pești prezintă un procent ridicat de regenerare în funcție de partea amputată.
Regenerarea aripioarelor: Aripioarele sunt compuse din raze osoase (lepidotrichia), între fiecare rază se află vase de sânge, nervi, celule pigmentate și fibroblaste. Studiul regenerării înotătoarelor la pești a început în secolul al XVIII-lea, datorită lui René-Antoine Dateul de Reáumur, care a observat regenerarea unui membru la raci, iar studiile au arătat că aceste organisme pot regenera întreaga înotătoare, chiar dacă 95% din organ a fost îndepărtat.
Tipul de regenerare la înotătoarea de zebră este epimorfic, care constă în patru etape:
- Închiderea plăgii
- Formarea epidermei plăgii
- Formarea epidermei plăgii
- Formarea blastemului
- Diferențierea celulelor de blastem.
În regenerarea înotătoarei, epiderma controlează starea de diferențiere celulară. După excizie, se produce o contracție rapidă a epiteliului din jurul plăgii, mediată de F-actina. Atunci când acest proces de închidere mediat de actina este finalizat, celulele epiteliale ale plăgii migrează pentru a forma epiderma plăgii (epiderma plăgii) în acest strat epidermic de β-catenină exprimată, a cărei sarcină este de a menține relațiile intercelulare și de a facilita migrația. Celulele acestui strat epidermic au o identitate diferită de cea a celulelor epidermice înconjurătoare. Au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua importanța acestui strat epidermic. S-a constatat că, dacă acest strat epidermic este îndepărtat, procesul de regenerare va fi oprit. Sub acest strat începe să se formeze blastema. Există două ipoteze cu privire la natura acestei mase de celule: prima ipoteză este că blastema este formată dintr-un grup de celule stem latente care se activează atunci când are loc amputația; a doua ipoteză este că blastema provine din celule mezenchimale care suferă o dediferențiere. Cea de-a doua ipoteză este susținută în prezent. Conform acesteia, după dediferențiere, celulele blastemei suferă o diferențiere suplimentară pentru a înlocui țesuturile îndepărtate. Tranziția de la stadiul de blastemă la stadiul de extensie prezintă atât modificări morfologice, cât și moleculare, acestea din urmă incluzând modificări în expresia diferitelor gene din cele două stadii, precum și expresia unor gene noi. În timpul formării blastemei, expresia factorului de creștere a fibroblastelor (wfgf) este scăzută, în timp ce în stadiul de extensie este mult mai mare; wnt3a nu este exprimată în timpul formării blastemei, dar este exprimată în timpul extensiei. Blastema este împărțită în două zone: distală și proximală. Se presupune că zona proximală este cea în care are loc diferențierea celulelor mezenchimale, deși nu este încă clar cum are loc acest proces.
A fost demonstrat că diferite grupuri de gene exprimate în timpul dezvoltării structurilor osoase în aripioarele peștilor zebră sunt reexprimate în momentul regenerării. Importanța factorilor de creștere a fibroblastelor (FGF) a fost, de asemenea, demonstrată, deoarece aceștia sunt implicați în semnalizarea formării blastemelor. De exemplu, receptorul 1 al factorului de creștere a fibroblastului are o importanță vitală pentru proliferarea celulelor mezenchimale și pentru formarea ulterioară a blastemelor, iar expresia genelor din familia msx (implicate în dezvoltarea membrelor vertebrate) s-a dovedit, de asemenea, că menține nediferențiate celulele distale ale membrului în formare. Rata de regenerare poate fi influențată și de factorii de mediu, la o temperatură de 33°C se produce aproape de două ori mai repede decât la o temperatură de 25°C. Regenerarea acestui organ este, de asemenea, dependentă de angiogeneză (formarea vaselor de sânge)
Regenerarea inimii: Peștele zebră prezintă cea mai mare capacitate de regenerare a inimii descrisă la o vertebrată. Acesta este acum un model utilizat pe scară largă pentru a studia mecanismele moleculare care permit recuperarea structurală și funcțională a mușchiului cardiac.
Regenerarea inimii prezintă unele procese similare cu cele prezentate în regenerarea înotătoarelor. Aceasta apare în partea distală a plăgii și mușchiul este refăcut din miocite. Experimentele au fost efectuate prin îndepărtarea unei părți din ventricul, iar răspunsul acestui țesut la leziune constă în hiperplazie, care este, cu alte cuvinte, crearea de noi cardiomiocite.
Inițial, se formează un cheag de fibrină la locul leziunii. Spre deosebire de mamifere, acest strat de fibrină nu este înlocuit de țesut cicatricial, de fapt, foarte puțin colagen rămâne în rană după rănire. Acest strat de fibrină este înlocuit ulterior de un nou mușchi cardiac; acest proces durează între una și două luni. Recent, experimentele de urmărire a liniei genetice folosind tehnologia Cre-loxP au identificat cardiomiocitele preexistente ca sursă de noi cardiomiocite în zona regenerată. S-a constatat că și alte tipuri de celule prezente în inimă sunt implicate în regenerare. S-a constatat că celulele epicardului (stratul exterior al inimii) sunt destul de plastice, deoarece pot deveni celule mezenchimale, pot migra la locul leziunii și pot contribui la formarea musculaturii cardiace la locul leziunii, precum și la formarea vaselor coronare. Această migrație și proliferare este cauzată de două gene exprimate în timpul dezvoltării miocardului (tbx18 și raldh2), care sunt reexprimate după producerea leziunilor. Factorii de creștere a fibroblastelor sunt, de asemenea, de o importanță vitală, așa cum s-a observat în cazul regenerării lambourilor. În regenerarea țesutului cardiac, FGF-urile sunt necesare pentru activitatea epicardică în timpul regenerării; experimentele au arătat că FGF-urile dirijează tranziția de la starea epicardică la cea mezenchimală a celulelor, precum și promovează migrarea acestora către locul de leziune. În plus față de FGF-uri, producția de proteină Thymosin β-4 este indusă în rană și generează compactarea miocardului.
Regenerarea retinei: Spre deosebire de mamifere, retina peștilor teleostești crește pe tot parcursul vieții lor, regenerarea retinei este o caracteristică prezentă atât la peștii teleostești, cât și la urodele.Una dintre modalitățile de a genera leziuni ale retinei la pești este expunerea acestora la intensități luminoase ridicate, inducând astfel apoptoza atât a conurilor, cât și a bastonașilor. Timpul de regenerare variază în funcție de metoda prin care are loc degenerarea țesutului. Inițial, s-a crezut că generarea de noi celule retiniene era legată de proliferarea celulelor progenitoare de bastonașe, sugerând că aceste celule erau principala sursă de celule regenerative retiniene. Lucrările din ultimii ani indică faptul că celulele Müller glia răspund rapid la leziunile retiniene prin progresia ciclului celular, proliferarea și producerea de celule stem din stratul nuclear intern al retinei. Este posibil ca proliferarea celulelor progenitoare ale bastonașului, cum ar fi celulele stratului nuclear intern al retinei, să depindă de gradul de afectare a retinei. Unele dintre genele care sunt exprimate în timpul dezvoltării retinei embrionare (Notch, delta, rx1 vsx2, N-cadherin) sunt, de asemenea, exprimate în timpul regenerării fotoreceptorilor la peștele zebră. După îndepărtarea sau degenerarea retinei, există o proliferare atât a celulelor Müller glia în stratul nuclear intern, cât și în cel extern al retinei, iar celulele Müller direcționează apoi celulele proliferative către diferite locuri de leziune. Aceste celule proliferative sunt cele care vor da naștere la noi celule retiniene, despre care se spune că au potențial de celule stem. Acest mecanism este diferit de alte tipuri de regenerare, cum ar fi regenerarea epimorfică: celulele gliale retiniene suferă o dediferențiere și formează celule stem neuronale, care pot regenera ulterior fotoreceptori. Nu numai celulele gliale sunt implicate în acest proces; atunci când aceste celule sunt izolate experimental din alte țesuturi oculare, celulele non-neuronale pot suferi reprogramare pentru a forma din nou retina. Mecanismele de semnalizare care induc ciclul celular în celulele gliale nu sunt încă cunoscute, deși, pe baza studiilor efectuate la alte organisme, se propune ca FGF2 și factorii de creștere asemănători insulinei să fie implicați în această semnalizare.