HSD-11β är enzymer som är involverade i steroidhormonernas fysiologi. HSD-11β typ 1 finns i metaboliska vävnader som är riktade mot glukokortikoider och omvandlar kortison till aktivt kortisol. HSD-11β typ 1 fungerar som ett reduktas som producerar aktivt kortisol och förstärkning av glukokortikoider. Detta enzym är vanligast i levern men finns i de flesta vävnader i kroppen. HSD11B- typ 1 förstärker glukokortikoidkoncentrationerna i levern och fettvävnaden, glukokortikoidöverskott inducerar fetma med andra kännetecken som hypertoni och diabetes mellitus.
HSD-11β typ 2 uttrycks av aldosteronselektiva vävnader och skyddar mineralokortikoidreceptorn från aktivering av kortisol genom att omvandla den till kortison med hjälp av enzymet 11-Oxoreduktas. HSD-11β typ 2 skyddar vävnader från kontinuerlig aktivering genom att minska de lokala kortisolnivåerna och förhindra att 11-Oxoreduktas aktiveras. I vävnader som inte uttrycker mineralokortikoidreceptorn, t.ex. placenta och testiklar, skyddar den cellerna från kortisolets tillväxthämmande och/eller pro-apoptotiska effekter, särskilt under embryonal utveckling. Mutationer i denna gen orsakar syndromet med uppenbart mineralokortikoidöverskott och hypertoni.
Då HSD-11βs huvudsakliga funktioner är för reglering av glukokortikoider, är de två isoenzymerna kopplade till olika överstimuleringar eller utarmning av glukokortikosteroider som resulterar i kemiska obalanser i människokroppen. Enzymens effekter i samband med specifika kroppsfunktioner och dess associerade störningar listas nedan.
Effekt av hyperlipidemi på 11β-hydroxysteroid-dehydrogenas
Hyperlipidemi har en stor effekt på 11β-hydroxysteroid-dehydrogenas. Glukokortikoid är beroende av Glukokortikoidplasmakoncentrationen, cellulär glukokortikoidreceptoruttryck och pre-receptorhormonmetabolismen som katalyseras av 11β-HSD. Det finns två typer av 11β-Hydroxysteroiddehydrogenaser som styr kortisolkoncentrationen: HSD-11β typ 1 och HSD-11β typ 2. HSD-11β typ 1 ansvarar för att omvandla kortison till kortisol genom att fungera som ett oxoreduktas eftersom det är NADP(H)-beroende, medan HSD-11β typ 2 inaktiverar kortisol till kortison via NAD. 10-d hyperlipidemi ökar HSD-11β typ 1-uttrycket i viscerala och subkutana fettvävnader. Hyperlipidemi minskar HSD-11β typ 2-uttrycket i lever och fettvävnad. Hyperlipidemi har ett stort inflytande på HSD-11β typ 1 och HSD-11β typ 2. Detta visar att det sannolikt finns ett samband mellan hyperlipidemi och kortisolmetabolism. Cushings sjukdom, synonymt med hyperkortisolism, innebär att den kortisolneutraliserande förmågan hos 11β-HSD2 överväldigas av höga kortisolkoncentrationer. Detta gör att kortisol kan konkurrera ut aldosteron och binda till mineralokortikoidreceptorer, vilket resulterar i aktivering av flera vägar som ökar blodtrycket.
Aktivitet av HSD-11βs i organEdit
HSD-11βs är aktiva i organ och i binjuren. De två isoenzymerna tar på sig olika uppgifter. Under ett aktivt tillstånd främjar HSD-11β ökningen av glukokortikoider i hepatocyterna och ökar även glukoneogenesen. Isoenzym typ 2 omvandlar aktiva glukokortikoidhormoner till inaktiva metaboliter i målvävnader som njurar, spottkörtlar, tarmar osv. Aktiveringen av de två isoenzymerna av HSD-11β i njurarna och levern utlöser den extra-adrenala bildningen vid alloxandiabetes, som ansluter sig till minskningen av syntesen av glukokortikoidhormoner i binjurarna. Den extra-adrenala bildningen leder till ökad lokal bildning av kortikosteron i levern och har en hög aktivitet av reaktioner med glukoneogenesen. Dessa glukoneogenesereaktioner bidrar till fortsatta metaboliska störningar som liknar diabetes. Således kan HSD-11β typ 1 fungera som ett potentiellt behandlingsmedel för diabetes, fetma och metaboliskt syndrom på grund av ökat lokalt kortikosteron.
Involvering i hjärnanRedigera
HSD-11β uttrycks i det centrala nervsystemet hos åldrade individer. Den är viktig för hypotalamo-hypofys- och binjureaxelns funktion. HSD-11βs deltar också inblandning i nedgången av medveten intellektuell aktivitet på grund av åldrande. Enzymet bidrar också till centrala effekter är också under utvecklingsstadierna. Till exempel visar sig HSD-11βs typ 2 ofta i fostervävnader, t.ex. i en nyfödd persons hjärna och placenta. Om det finns en avsaknad eller minskning av HSD-11βs typ 2 i fostrets vävnader finns det negativa utvecklingskonsekvenser såsom ångest.
HSD-11βs är delvis ansvarig för intracellulär metabolism som bestämmer glukokortikoidernas funktion i cellerna. Glukokortikoider påverkar hjärnans utveckling och i slutändan det centrala nervsystemets funktion. Så mycket att om det finns ett överskott eller knappa mängder av dem blir konsekvenserna missbildningar under hela livet. HSD-11β typ 1 ansvarar för att aktivera glukokortikoider medan HSD-11β typ 2 ansvarar för att inaktivera dem. Konsekvenserna av att HSD-11β typ 1 aktiverar glukokortikoider är att kognitionen försämras, särskilt när man blir äldre. Motsatsen är att effekterna av HSD-11β Typ 2 uppstår under utvecklingen. Några konsekvenser av ett högt uttryck av HSD-11β typ 2 är ångest och kardiometabola störningar, som båda är en del av glukokortikoidprogrammeringen i tidig ålder.
Involvering i för tidiga födslarRedigera
Svin som föds underviktiga är mottagliga för att få metabola sjukdomar under hela sitt liv. Förekomsten av glukokortikoider har bidragit till den relativt låga födelsevikten hos spädbarn. En minskning av HSD-11β typ 2 i placenta kan leda till spädbarns begränsning av tillväxten, särskilt under de första 12 månaderna av ett spädbarns liv. Anledningen till detta är att HSD-11β Typ 2 är tänkt att uttryckas i stora mängder i placenta, Detta är så eftersom enzymerna säkrar fostret från exponering för ökade nivåer av glukokortikoider, vilket är kopplat till undervikt hos nyfödda.
.