1alpha-hydroxylas och D-vitaminets verkan

Den aktiva formen av D-vitamin, 1,25-dihydroxvitamin D(3) (1, 25(OH)(2)D(3)), är ett pleiotropt hormon som bland annat reglerar kalciumhomeostasen, kontrollerar differentiering av benceller och modifierar immunsvar. Syntesen av 1, 25(OH)(2)D(3) från den viktigaste cirkulerande metaboliten, 25-hydroxivitamin D(3) (25(OH)D(3)), katalyseras av ett mitokondriskt cytokrom P450-enzym, 25-hydroxivitamin D-1-alfa-hydroxylas (1-alfa-OHas). Även om 1alpha-OHas främst uttrycks i njurarna, har det även påvisats att 1,25(OH)(2)D(3) produceras utanför njurarna i vävnader som lymfkörtlar och hud. Den snäva reglering av 1-alfa-OHas som sker i både njurar och perifera vävnader har gjort studier av detta enzyms uttryck och reglering anmärkningsvärt svåra. Den nyligen genomförda kloningen av cDNA:er från mus, råtta och människa för 1alpha-OHase (CYP1alpha/Cyp1alpha) har dock möjliggjort en mer ingående karakterisering av detta enzym. Särskilt analysen av CYP1alpha-genen har identifierat mutationer som orsakar den ärftliga sjukdomen vitamin D-beroende raketsjukdom typ 1, även känd som pseudovitamin D-bristrakets. Studier från vår egen grupp har fokuserat på fördelningen av 1alpha-OHase i både njur- och extrarenala vävnader. Uppgifter tyder på att enzymet uttrycks i hela nefron, vilket tyder på att det finns olika endokrina och parakrina/autokrina funktioner. Ytterligare immunohistokemiska analyser har visat att enzymet är brett distribuerat i extra njurvävnader, och detta verkar bero på samma genprodukt som i njuren. Sammantaget har dessa observationer gett upphov till viktiga nya frågor om 1alpha-OHasets roll i D-vitaminsignalering på lokal nivå. Förhållandet mellan uttrycket av protein för 1alpha-OHas och enzymaktiviteten har ännu inte fullständigt karakteriserats och kan vara beroende av membranproteiner som megalin. På samma sätt kommer det att vara viktigt för vår förståelse av de vävnadsspecifika funktionerna hos 1alpha-OHas att klarlägga de mekanismer som är inblandade i den differentiella regleringen av renal och extra-renal 1,25(OH)(2)D(3)-produktion. Dessa och andra frågor diskuteras i denna översikt.