Förmågan att skilja främmande mikroorganismer från värdceller är avgörande för att undvika skadliga lokala skador på sig själv under en inflammatorisk reaktion. Det finns dock en sällsynt uppsättning kroniska sjukdomar där immunceller börjar rikta in sig på och skada värdceller och vävnader. När adaptiva celler bryter mot självtoleransen karakteriseras det resulterande tillståndet som autoimmunitet, där inhemska värdceller känns igen som främmande och de adaptiva immuncellerna riktar in sig på dem för att förstöra dem. När medfödda immunceller aktiveras på grund av en oreglerad utsöndring av proinflammatoriska cytokiner med åtföljande skador på värdens vävnader kallas det för autoinflammation (figur 1).
Figur 1: Spektrumet av sjukdomar med autoinflammation/autoimmunitet och deras immunmekanismer. TRAPS: TNF-receptorassocierat periodiskt syndrom, FCAS: Familial cold autoinflammatory syndrome, HIDS: Hyperimmunoglobulinemia D syndrome, IPEX: Immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome.
Begreppet autoinflammatorisk sjukdom infördes för att skilja en uppsättning inflammatoriska autosomalt dominanta sjukdomar från självstyrande autoimmuna sjukdomar. Dessa genetiska tillstånd har tidigare klassificerats som autoimmuna men har ingen adaptiv immuncellsinblandning, och därför myntades termen autoinflammatorisk. Immunopatogenesen för autoinflammatoriska sjukdomar innebär störningar i viktiga proinflammatoriska cytokinvägar, t.ex. tumörnekrosfaktor (TNF) eller interleukin-1β (IL-1β). Den underliggande mutationen i TRAPS är belägen i TNF1-receptorgenen, vilket gör att vägen blir konstitutivt aktiv. IL-1β-sekretionen är beroende av NLRP3-inflammasomen, ett intracellulärt adaptorproteinkomplex, för att klyva pro-IL-1β till dess aktiva form. Vid tillstånd som FCAS finns det en underliggande mutation i NLRP3-genen, vilket gör att höga nivåer av aktivt IL-1β och IL-18 klyvs och utsöndras. Dessa mutationer i medfödda immunceller, såsom monocyter och neutrofiler, leder till systemiskt förhöjda nivåer av proinflammatoriska cytokiner och skapar därmed en positiv återkopplingsslinga som förvärrar inflammationen.
Tack vare uppklarandet och klassificeringen av dessa tillstånd har forskarna utvecklat immunterapier för att minska mängden cirkulerande TNF och IL-1β. Dessa läkemedel, såsom etanercept respektive anakinra, kan binda till och sekretessbelägga dessa cytokiner. Blockering av felaktigt utsöndrade cytokiner lindrar de systemiska inflammatoriska symtom som personer med autoinflammatoriska syndrom måste utstå, t.ex. feber, utslag, buksmärtor, konjunktivit och köldkänslighet (FCAS)
.