1276 gifte sig Tommasa, enda dotter till Gualtieri, greve av Palearia, Manoppello och andra slott, med Subiaco, greve av Teate. Deras enda dotter, Maria, gifte sig 1340 med Napoleone Orsini och tog med sig alla sin moders ägodelar och titlar till honom. Napoleone Orsini förvärvade på sitt sätt stora territorier i Abruzzo och blev känd som greve av Manoppello, San Valentino och Palearia. Från och med den tiden hade familjen Orsini stor betydelse i Abruzzos historia.
Under 1405 förlorade Orsini Manoppello, Turri, Letto, Casale in Contrada, Roccamorice och Manerio, Dessa feodier såldes till Chieti. Året därpå förlorade de även Guardiagrele. Därefter inleddes en period av strider och de kunde återupprätta sitt herravälde på Manoppello. 1438 var Niccolò Orsini (av Pier Giovanni Paolo, son till Napoleone III Orsini) herre på Manoppello. 1450 var Orso Orsini, Giovan Paolos sista levande bror, herre på Manoppello, och fick av kung Alfonso d’Aragona även Valle Siciliana och San Valentino.Det stora grevskapet Manoppello omfattade vid den tiden även Rocca Montepiano, Pretoro, Fara Filiorum Petri, Rapino.
Under senare hälften av 1400-talet betraktades Orsini som rebeller och berövades sina fögderier som officiellt överfördes till staden Chieti 1470. Pardo Orsini kunde återfå sina löften, men de förlorades slutligen igen när Karl VIII kom ner till Italien 1495. Han lämnades bara kvar med Valle Siciliana och några mindre fögderier.
Under 1523 avsade han sig också slutligen Valle Siciliana och blev anhängare av Frans I av Frankrike, i den senare kungens kamp med kejsar Karl V. År 1527 återgick Manoppello, som under en tid återigen var under Orsini, i händerna på deras rivaler, Colonnas. Orsinis lämnades kvar med Guardiagrele och några andra fögderier. Camillo Pardo Orsini drog sig tillbaka till privatlivet i Rom, där han dog den 27 mars 1553. Orsini-släkten i Manoppello och Valle Siciliana dog ut i och med hans död.