Fall 1
Patienten var en 41-årig man med en rökningshistoria på 20 paketår som klagade över en kronisk hosta som pågått i mer än två år med andnöd under sex månader. Hans hosta var värre på natten och förvärrades i ryggläge. Auskultation av lungorna var normal. Det fanns ett systoliskt blåsljud av grad 3 vid apex och i området kring trikuspidalklaffen och milda pittingödem sågs i båda nedre extremiteterna. Antalet eosinofiler i blodet var 7510/μL. Hjärtskuggan var förstorad, och det fanns en liten perikardutgjutning vid datortomografi (CT) av bröstkorgen. Forcerad expiratorisk volym i första sekunden (FEV1) var 97,63 % av det förutspådda värdet, med FEV1/FVC var 100,97 %. Variabiliteten i det expiratoriska toppflödet under en vecka var 27 %. Bronkoskopi var normal, men bronkoalveolär lavagevätska (BALF) visade 28 % eosinofiler. Totalt IgE var 26,1 kU/L. CVA misstänktes initialt av en annan respirolog som utförde inledande diagnostiska undersökningar inklusive bronkoskopi enligt förekomsten av luftvägsreversibilitet och eosinofili i luftvägarna. Metylprednisolon på 80 mg/d IV och bronkdilatatorer gavs. Men symtomen förbättrades inte och antalet eosinofiler förblev förhöjt till 10 700/μL. Han remitterades till vårt sjukhus. B-typ natriuretisk peptid (BNP) var 4776 pg/mL och antineutrofil cytoplasmatisk antikropp var negativ. Hjärtmagnetisk resonanstomografi visade hypertrofisk kardiomyopati. Koronarangiografi visade ingen signifikant stenos i kranskärlen. Ultraljud i buken visade en bukutgjutning och splenomegali. Patienten behandlades med inhalerade kortikosteroider (ICS), kardiotoniska läkemedel och diuretika, vilket ledde till en liten förbättring av symtomen. Antikroppar för både paragonimiasis och leverflundra var positiva. Praziquantel gavs, utan förbättring. Benmärgscytologin visade eosinofili (37,5 %). Testet för mutationen i fusionsgenen PDGFRA var positivt (fig. 1). Imatinib tabletter 100 mg dagligen gavs. Eftersom patienten hade hjärtpåverkan och förhöjd BNP-nivå gavs samtidigt dexametason 10 mg dagligen. Kortikosteroiddosen minskades gradvis. Patientens torra hosta och andnöd lindrades. De eosinofila blodkropparna sjönk till 60/μL. Ett ekokardiogram upprepades 4 månader efter utskrivningen och visade ingen förbättring. Angioplastik av mitral- trikuspidalklaffen utfördes, med förbättring av hans hjärtfunktion. Den slutliga diagnosen var myeloisk och lymfoid neoplasm associerad med eosinofili och PDGFRA-rearrangemang.
Fluorescens in situ-hybridiseringsanalys (FISH) av fall 1. Frånvaro av CHIC2-regionen observerades som förlust av en röd signal (pil) från den samlokaliserade gröna/gröna signalen, vilket indikerar närvaron av denna specifika deletion som leder till FIP1L1-PDGFRA-fusion på en av kromosomerna 4
Fall 2
Patienten var en icke-rökande 52-årig man med kronisk produktiv hosta i 7 år efter att ha flyttat till ett nytt kontor. Hostan var mer uttalad under natten och förvärrades vid exponering för cigarettrök. Sputumet var vitt och klibbigt och inte lätt att hosta upp. Vid denna tidpunkt var antalet eosinofiler i blodet 2220/uL(36,2 %). FEV1 var 98,3 % av det förutspådda värdet. FEV1/FVC var 70,04 %. Metakolin (MCh)-utmaningstestet var positivt (PD20 = 2,504 mg). Det inducerade antalet eosinofiler i sputum var 64 %. Patienten diagnostiserades som CVA och behandlades med inhalerad budesonidformoterol, men hans symtom förbättrades inte. Han fick sedan oralt montelukastnatrium och prednison 10 mg dagligen och hans symtom förbättrades något. Hans eosinofilantal minskade dock inte. Han lades då in på hematologiavdelningen. Benmärgsbiopsin visade eosinofili. Prednison 40 mg dagligen gavs och hostan förbättrades något. Patienten fortsatte att ta prednison intermittent i fyra år. Hans eosinofilantal var dock fortfarande upp till 4020/μL. Patienten togs in på andningsavdelningen på vårt sjukhus på grund av hosta och hyper eosinofili. Torra rallar hördes vid utandning. Eosinofilantalet i blodet var 1550/uL(27,0 %). Inga avvikelser hittades på en datortomografi av bihålorna. På CT av bröstkorgen kunde man se flera spridda knölar i båda lungorna (fig. 2). T total IgE var 157 kU/L. BNP och troponin var normala. Det inducerade eosinofilantalet i sputum var 18,5 %. Fraktionell exhalerad kväveoxid (FeNO) var 96 ppb. FEV1 var 110 % av det förutspådda värdet. FEV1/FVC var 70,84 %. MCh bronkialtestet var positivt (PD20 = 1,877 mg). Biopsi av bronkieslemhinnan och magslemhinnan visade eosinofil infiltration. Ultraljudet visade på splenomegali (126 mm lång). Parasitantikroppar var negativa. Eftersom patienten tidigare hade ätit rå flodfisk fick han albendazol 0,4 dagligen i en vecka och inhalerade beklometason/formoterol. Det skedde ingen signifikant remission av hostan och ingen minskning av antalet eosinofiler. Slutligen överfördes han till hematologiavdelningen. Ett ultraljud visade att mjälten (142 mm lång) var större än tidigare. Benmärgsaspirationen visade eosinofili. Eosinofilprocenten i det perifera blodet var 28 %, och prekursorer sågs också. Undersökning för PDGFRa, PDGFRb, FGFR, JAK2- eller FLT3-fusionsgener visade sig vara negativ. Imatinib 0,1 g per vecka gavs, och hostan avtog betydligt 1 månad efter denna behandling. Två månader senare var blodets eosinofiler 120/uL (2 %). Vid den slutliga uppföljningen var hostan helt lindrad för första gången på 7 år. Denna patient fick diagnosen PDGFRA-negativ HES-associerad myeloisk neoplasm (MHES).
Torktumbildningen av bröstkorgen i fall 2. Thorax CT visade flera spridda knölar i båda lungorna
Litteratursökstrategi och termer
För litteraturgenomgången använde vi oss av databasen PubMed. Artiklar skrivna på engelska valdes ut. Huvudsakliga söktermer var hypereosinofilt syndrom och hosta. Ytterligare artiklar inkluderades genom att granska referenserna till de primärt utvalda artiklarna med samma kriterier. Fall med erkänt pediatriskt HES, specifika sjukdomsenheter inklusive Churg Strauss-vaskulit, akut eller kronisk eosinofil lunginflammation, allergisk bronkopulmonell aspergillos och annan sekundär hypereosinofili exkluderades.
Åtta kohorter av HES-patienter bestående av 411 fall hämtades från PubMed (tabell 1). Lunginvolveringen varierade från 25 till 67 % (37,77 %), med en incidens av hosta som varierade från 10 till 41 % (23,11 %). I 2 av de 8 studierna var 69 patienter, alla män, positiva för PDGFRA-fusionsgenen med en incidens av hosta på 37,68 %. I två andra studier var positiviteten för PDGFRA-fusionsgenen lägre (ca 10 %), med ett liknande förhållande mellan män och kvinnor, och förekomsten av hosta var 20,67 %. Fyra studier rapporterades på 1970- och 1980-talen , vid den tiden fanns ingen metod för att påvisa PDGFRA-fusionsgenen. Förekomsten av hosta i dessa fyra studier var 29,52 %. I de ovannämnda kohorterna utfördes ingen mätning av eosinofili i luftvägarna för att bedöma svårighetsgraden av den eosinofila inflammationen.
Vi hittade 16 HES-fall med hosta som huvud- eller ensamt symtom (fall 3-18, tabell 2). Den övergripande kliniska informationen sammanfattas i tabell 2. Medelåldern var 53,6 år och förhållandet mellan män och kvinnor var 13:3. Det fanns 2 nuvarande rökare, 1 före detta rökare, 5 icke-rökare och 6 med okänd status. Alla patienter hade förhöjt antal eosinofiler i blodet, med ett genomsnitt på 7800/uL. Eosinofilerna i BALF var signifikant förhöjda när de utvärderades, från 20 till 84 %.
Nio av tolv utvärderade fall visade sig ha PDGFRA-fusionsgen (fall 3-11). Det fanns 10 HES-fall med PDGFRA-fusionsgen inklusive våra fall (fall 1, tabell 2), alla hade kronisk hosta som huvudsaklig eller enda manifestation. De var alla män med en genomsnittsålder på 47,7 år. I fem fall där totalt IgE mättes var detta inte högt. Alla utom fall 9 och fall 11 hade normal spirometri. Endast i två fall (fall 4 och 5) utfördes test av luftvägarnas reaktivitet, fall 5 hade markerad bronkial hyperreaktivitet. I sex fall gjordes lungröntgen och i fyra fall var lungröntgen normalt. Endast fall 1 och 3 hade utfört inducerat sputumtest och hade betydande eosinofiler i sputum. Ytterligare två fall hade en signifikant ökning av eosinofiler i BALF (27 % i fall 1, 20 % i fall 5). Vid biopsi av luftvägsslemhinnan visade två fall eosinofil infiltration i luftvägsslemhinnan (fall 3 och 4). Alla fall hade överförts till ett antal sjukhus och hade alternativt diagnostiserats med astma, GERD, lunginflammation och andra sjukdomar. Fem av dem fick orala kortikosteroider (OCS) (fall 1, 3, 4, 6 och 9). Tre fick ICS (fall 1,3 och 5). Två fick protonpumpshämmare (fall 4 och 5) och två fall fick experimentell antiparasitbehandling (fall 1 och 4). Alla dessa behandlingar var ineffektiva. Så småningom gavs imatinib som visade sig vara effektivt. Fall två i vår studie hade svår och ihållande eosinofil inflammation i luftvägarna, ihållande bronkial hyperreaktivitet, negativa fusionsgener och var steroidrefraktär (OCS och ICS), men han uppvisade egenskaper som tyder på en myeloproliferativ neoplasm (progressiv splenomegali och förekomst av tidiga myeloida prekursorer på det perifera utstryket). Vi granskade de kliniska dragen hos fall 12 i tabell 2 och fann att de överensstämde med MHES också. Hostan i detta fall försvann inom 3 dagar efter imatinib, och hans diffusionskapacitet, lungvolymer och interstitiella infiltrat i CT normaliserades efter 3 månaders imatinibbehandling.
I de övriga sex patienterna visade tre negativa PDGFRA-fusionsgener (fall 14 till 16), och ytterligare tre patienter hade ingen undersökning av fusionsgener. Förhållandet mellan män och kvinnor var 4:3 och medelåldern var 61,3 år. Nästan alla fall hade onormal lungröntgen. Endast två fall hade utfört BALF och visade signifikant ökade eosinofiler (73 % i fall 13, 84 % i fall 15). Det fanns fyra fall med hjärtfel. Den huvudsakliga behandlingen var systemiska glukokortikoider. Efter behandlingen lindrades hosta och andra symtom. Fyra fall (fall 13, 15, 17 och 18) fick dock återfall efter att kortikosteroiden trappades av. I fall 16 kvarstod hennes symptom och eosinofili trots sekventiella försök med imatinib och interferon-α, men ett försök med mepolizumab var effektivt.