Djurmodeller
HIV-1 kan överföras till schimpanser590,591 och svinhåriga makaker (Macaca nemestrina), men ingen av dessa modeller kan återge sjukdomsbilden av aids hos människor. Hiv-1 kan också replikera i immunbristande transgena möss som transplanterats med lymfoida vävnader från mänskliga foster (”SCID-hu”-möss) eller med vuxna mänskliga perifera blodleukocyter (”hu-PBL-SCID”-möss)592 eller i humaniserade immunbristande möss som transplanterats med hematopoetiska stamceller från mänskligt navelsträngsblod593 .-595 På senare tid har humaniserade möss använts för att studera effekten av vektorförmedlade bNAbs för att förebygga hiv-infektion.596,597
SIVmac överförs lätt till och orsakar lätt aids hos rhesusmakaker, särskilt hos dem från Indien.598,599 Infektion av makakapor med SIVmac återger de patogena effekterna av hiv-1 hos människor och utgör den mest tillförlitliga djurmodellen för testning av antivirala terapier och kandidatvacciner mot hiv-1 som finns tillgängliga idag.600-603 Liksom för hiv-1 är de första cellulära målen för SIV de CD4+ CCR-5+ minnes-T-cellerna i lymfoid vävnad i könsorganen och i GALT, som har unika anatomiska och funktionella egenskaper som gör den till en viktig reservoar för sekvensering, persistens och pågående replikation av viruset227 . Procentandelen CD4+ T-celler i lamina propria i tarmen hos SIV-infekterade makaker minskade dramatiskt från 67 % hos oinfekterade djur till 6 % 21 dagar efter infektionen189,604 .609 Mucosal överföring av hiv kan också modelleras i systemet SIV-rhesusmakaker, inklusive cellassocierad virusöverföring.610-612
Plasmaviralbelastning vid toppen av primär SIV-infektion och vid set-point under kronisk SIV-infektion hos makaker är parallell med den som observerats hos hiv-1-infekterade människor.611 Vissa djur bibehåller höga viruslaster och utvecklas snabbt till aids, som människans snabba progressorer, medan andra innehåller viremi spontant och utvecklas långsamt till sjukdom, som hiv-1-infekterade mänskliga långvariga icke-progressorer, eller de som bibehåller knappt påvisbara viruslaster utan behandling, som mänskliga kontrollanter.613 Flera MHC klass I haplotyper för apor, såsom Mamu-A*01, Mamu-B*08 och Mamu-B*17, har identifierats som korrelerar med elitkontroll av viruslaster och djurens relativa motståndskraft mot utveckling till SIV-inducerad aids,614,615 vilket har observerats hos människor med haplotyperna HLA-B*27, HLA-B*57 eller HLA B*58, hos hiv-kontrollanter och elitkontrollanter.452,616-622
Det finns dock endast ett begränsat antal SIV-isolat som kan användas för att testa skydd över genetiskt olika virusstammar, vilket är ett stort hinder för alla fälttester av ett hiv-vaccin. På grund av en fullständig skillnad mellan SIV:s och hiv-1 Env:s antigenicitet tillåter inte heller SIV/makakemodellen en utvärdering av den roll som hiv-specifika neutraliserande antikroppar spelar för det vaccininducerade skyddet623 . För att lindra denna svårighet har replikationskompetenta chimära SIV/HIV-virus, kallade SHIV, konstruerats som kombinerar env-tat- och rev-gener från HIV-1 med gag-pol-vif- och nef-gener från SIVmac och som replikerar till höga titrar i cynomolgus- och rhesusapor.624,625 Seriepassager av dessa hybridvirus i apor kan leda till uppkomsten av stabila patogena SHIV-stammar som kan framkalla utarmning av CD4+ T-celler och aids hos djuren, t.ex. SHIV89.6P, ett X4-virus,626,627 eller SHIVSF162P3, ett R5-virus.628 Den relativa överförbarheten av ett SHIV av R5-klass C (SHIV-1157ipd3N4) via olika slemhinnor visade sig vara parallell med den relativa risken för sexuell överföring hos människor, där rektal utmaning kräver minst virus, följt av vaginala och sedan orala vägar,629 vilket observerats hos människor.630-633
Som ett resultat av detta används SHIV/makakmodellen i stor utsträckning för preklinisk testning av kandidatvacciner mot hiv. Paradoxalt nog är dock mycket virulenta X4 SHIV, såsom SHIV89.6P, relativt lätta att kontrollera genom vaccinering, vilket gör att man tvivlar på deras giltighet som modell för hivvaccinets effektivitet, särskilt när slutpunkten är kontroll av infektionen.226,602,623,634
Affemodellerna lider av det faktum att man vanligtvis använder en mycket hög virusdos för att utmana djuren i försök med vaccinskyddets effektivitet, så att man uppnår ett 100-procentigt upptag av viruset i placebogruppen efter en enda exponering. Dessa doser är högre än virusmängden i naturliga exponeringar hos människor.635,636 Svårigheten undanröjdes genom att använda upprepade lågdosutmaningar i slemhinnorna, efter att det visats att lågdosutmaningar med SIV (10-50 TCID50 ) resulterade i samma virala och immunologiska infektionskinetik som en högdosutmaning.637 Mer nyligen visades att skyddet hos makaker med analoga kandidater till ett hivvaccin som utvärderas i kliniska prövningar var beroende av dosen av SIV vid utmaningsexponeringen.638
En variabel inom hivvaccinområdet som är relaterad till användningen av SIV- och SHIV-modeller och som skulle gynnas av en standardisering är definitionen av ”skydd” i samband med vaccin- och utmaningsstudier. Även om det är klart att fullständigt förhindrande av infektion är synonymt med skydd, är det mindre klart när måttet på skyddseffekt är undertryckande av virusbelastning eller minskning av förvärvsrisken per exponering efter upprepade virusutmaningar.639 En annan begränsning av apmodellerna härrör från det vanligtvis låga antalet djur som kan användas i vaccinexperiment, vars resultat därför ofta saknar tillräcklig statistisk signifikans.