Navelbine

VARNINGAR

Inkluderas som en del av avsnittet FÖRSKRITIGHETER.

VARNINGAR

Myelosuppression

Myelosuppression, manifesterad av neutropeni, anemi och trombocytopeni, förekommer hos patienter som får NAVELBINE som enskild substans och i kombination med cisplatin . Neutropeni är den viktigaste dosbegränsande toxiciteten med NAVELBINE. Neutropeni av grad 3-4 förekom hos 53 % av de patienter som behandlades med NAVELBINE vid 30 mg/m² per vecka. Dosjustering på grund av myelosuppression förekom hos 51 % av patienterna (studie 2). I kliniska prövningar med NAVELBINE administrerat vid 30 mg/m² per vecka resulterade neutropeni i sjukhusinläggningar för pyrexi och/eller sepsis hos 8 % av patienterna. Död på grund av sepsis inträffade hos 1 % av patienterna. Neutropeni nadirs inträffar mellan 7 och 10 dagar efter dosering med återhämtning av neutropeniantalet som vanligtvis inträffar inom de följande 7 till 14 dagarna.

Övervaka komplett blodstatus före varje dos av NAVELBINE. Administrera inte NAVELBINE till patienter med neutrofilantal <1 000 celler/mm³. Justeringar i doseringen av NAVELBINE ska baseras på neutrofilantalet som erhålls under behandlingsdagen.

Levertoxicitet

Läkemedelsinducerad leverskada manifesterad genom förhöjt aspartataminotransferas (AST) och bilirubin förekommer hos patienter som får NAVELBINE som singelmedel och i kombination med cytotoxiska medel. Bedöm leverfunktionen innan NAVELBINE påbörjas och regelbundet under behandlingen. Minska dosen av NAVELBINE för patienter som utvecklar förhöjningar av totalt bilirubin > 2 gånger övre normalgränsen .

Svår förstoppning och tarmobstruktion

Svår och dödlig paralytisk ileus, förstoppning, tarmobstruktion, nekros och perforation förekommer hos patienter som får NAVELBINE. Inför en profylaktisk tarmregim för att mildra potentiell förstoppning, tarmobstruktion och/eller paralytisk ileus, med beaktande av adekvat intag av kostfibrer, hydrering och rutinmässig användning av avföringsmedel.

Extravasering och vävnadsskada

Extravasering av NAVELBINE kan resultera i allvarlig irritation, lokal vävnadsnekros och/eller tromboflebit. Om tecken eller symtom på extravasering uppstår, stoppa omedelbart administreringen av NAVELBINE och instifta rekommenderade hanteringsprocedurer .

Neurologisk toxicitet

Sensoriska och motoriska neuropatier, inklusive allvarliga neuropatier, förekommer hos patienter som får NAVELBINE. Övervaka patienterna för nya eller förvärrade tecken och symtom på neuropati, såsom parestesi, hyperestesi, hyporeflexi och muskelsvaghet under behandling med NAVELBINE. Avbryt NAVELBINE vid neuropati av CTCAE-grad 2 eller högre .

Pulmonell toxicitet och andningssvikt

Pulmonell toxicitet, inklusive allvarlig akut bronkospasm, interstitiell pneumonit, akut andningsnödsyndrom (ARDS) förekommer hos patienter som får NAVELBINE. Interstitiell pneumonit och ARDS inkluderade dödsfall. Medeltiden för debut av interstitiell pneumonit och ARDS efter vinorelbinadministrering var en vecka (intervall 3 till 8 dagar) . Avbryt NAVELBINE hos patienter som utvecklar oförklarlig dyspné eller har några tecken på lungtoxicitet. Avbryt NAVELBINE permanent vid bekräftad interstitiell pneumonit eller ARDS.

Embryo-Fetal Toxicitet

Baserat på resultat från djurstudier och dess verkningsmekanism kan NAVELBINE orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. I djurreproduktionsstudier på möss och kaniner observerades embryo- och fostertoxicitet vid administrering av vinorelbin i doser som var ungefär 0,33 respektive 0,18 gånger högre än den humanterapeutiska dosen.

Visa gravida kvinnor om den potentiella risken för ett foster. Rådge kvinnor med reproduktionspotential att använda effektivt preventivmedel under behandling med NAVELBINE och i 6 månader efter den sista dosen. Rådge män med kvinnliga partners med reproduktiv potential att använda effektivt preventivmedel under behandling med NAVELBINE och i 3 månader efter den sista dosen .

Nonklinisk toxikologi

Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet

Den karcinogena potentialen hos NAVELBINE har inte undersökts. Vinorelbin har visat sig påverka kromosomantalet och möjligen strukturen in vivo (polyploidi i benmärgsceller från kinesiska hamstrar och ett positivt mikronukleustest hos möss). Det var inte mutagent i Ames-testet och gav ofullständiga resultat i muslymfom TK Locus-testet.

Vinorelbin påverkade inte fertiliteten i statistiskt signifikant omfattning när det administrerades till råttor på antingen ett schema en gång i veckan (9 mg/m², cirka en tredjedel av den humana dosen) eller växelvis dagligen (4,2 mg/m², cirka 0,14 gånger den humana rekommenderade dosen) före och under parning. Hos hanråttor resulterade administrering av vinorelbin två gånger i veckan i 13 eller 26 veckor vid dosnivåer på 2,1 och 7,2 mg/m² (cirka 0,07 och 0,24 gånger den rekommenderade humana dosen) respektive i minskad spermatogenes och prostatasekretion/seminalvesikelsekretion.

Användning hos specifika populationer

Graviditet

Risksammanfattning

Baserat på resultat från djurstudier och dess verkningsmekanism kan NAVELBINE orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Tillgängliga humandata är otillräckliga för att informera om den läkemedelsassocierade risken för allvarliga fosterskador, missfall eller negativa utfall hos modern eller fostret. I djurreproduktionsstudier på möss och kaniner observerades embryo- och fostertoxicitet vid administrering av vinorelbin i doser ungefär 0,33 respektive 0,18 gånger den humanterapeutiska dosen (se Data). Informera gravida kvinnor om den potentiella risken för ett foster.

I den allmänna befolkningen i USA är den uppskattade bakgrundsrisken för allvarliga fosterskador och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2 till 4 % respektive 15 till 20 %.

Data

Data från djur

I en studie av embryofetal utveckling hos mus var administrering av en engångsdos vinorelbin vid en dosnivå på 9 mg/m² eller mer (ungefär 0,33 gånger den rekommenderade humana dosen baserad på kroppsytan) embryotoxisk och fetotoxisk. Vinorelbin var embryotoxiskt och fetotoxiskt för dräktiga kaniner när det administrerades var 6:e dag under organogenesiperioden i doser på 5,5 mg/m² (cirka 0,18 gånger den rekommenderade humana dosen baserad på kroppsytan) eller högre. Vid doser som inte orsakade maternell toxicitet hos någon av arterna resulterade administrering av vinorelbin i minskad fostervikt och fördröjd ossifiering.

Avvänjning

Risksammanfattning

Det finns inga uppgifter om förekomsten av vinorelbin i humanmjölk eller dess effekter på det ammade spädbarnet eller på mjölkproduktionen. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammade spädbarn av vinorelbin, råder man kvinnor att inte amma under behandling med NAVELBINE och i 9 dagar efter den sista dosen.

Kvinnor och män med reproduktionspotential

Graviditetstestning

Verifiera graviditetsstatus hos kvinnor med reproduktionspotential innan NAVELBINE påbörjas .

Kontraception

Kvinnor

Naveline kan orsaka fosterskador när det administreras till gravida kvinnor . Rådge kvinnliga patienter med reproduktionspotential att använda effektivt preventivmedel under behandling med NAVELBINE och i 6 månader efter den sista dosen.

Män

NAVELBINE kan skada spermatozoer . Rådge män med kvinnliga sexuella partners med reproduktiv potential att använda effektiva preventivmedel under behandling med NAVELBINE och i 3 månader efter den sista dosen.

Infertilitet

Hannar

Baserat på djurfynd kan NAVELBINE försämra fertiliteten hos män .

Pediatrisk användning

Säkerheten och effekten av NAVELBINE hos pediatriska patienter har inte fastställts.

Resultaten från en enarmad studie av NAVELBINE administrerat i dosen 33,75 mg/m² (för 35 patienter) eller i dosen 30 mg/m² (för 11 patienter) varje vecka i 6 veckor följt av 2 veckors vila utvärderades (kurer på 8 veckor). Fyrtiosex patienter i åldern 1 till 25 år (median 11 år) med recidiverande solida maligna tumörer, inklusive rhabdomyosarkom eller odifferentierat sarkom (N=21 patienter), neuroblastom (N=4 patienter) och tumörer i centrala nervsystemet (CNS) (N=21 patienter), rekryterades. De mest betydande hematologiska biverkningarna av grad 3 eller 4 var neutropeni (70 %) och anemi (33 %). De mest signifikanta icke-hematologiska biverkningarna av grad 3 eller 4 var motorisk (15 %) eller kranial (13 %) neuropati, hypoxi (13 %) och dyspné (11 %). Objektivt tumörrespons observerades hos 2 av 21 patienter med rhabdomyosarkom eller odifferentierat sarkom. Inget objektivt tumörsvar observerades hos patienter med CNS-tumörer (N=21) eller neuroblastom (N=4).

Geriatrisk användning

Av de 769 antalet patienter som fick NAVELBINE som singelmedel och i kombination med cisplatin i studierna 1, 2 och 3 var 247 patienter 65 år eller äldre. Inga övergripande skillnader i säkerhet, effekt och farmakokinetiska parametrar observerades mellan dessa patienter och yngre patienter .

Hepatisk nedsättning

Inflytandet av leverfunktionsnedsättning på NAVELBINEs farmakokinetik har inte utvärderats, men levern spelar en viktig roll i NAVELBINEs metabolism. Förhöjt AST förekommer hos >60 % av de patienter som får NAVELBINE som singelmedel (6 % grad 3-4). Var därför försiktig hos patienter med nedsatt leverfunktion. Minska dosen av NAVELBINE för patienter med förhöjda serumkoncentrationer av totalt bilirubin .

.