OMIM Entry – # 122000 – CORNEAL DYSTROPHY, POSTERIOR POLYMORHOUS, 1; PPCD1

TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post på grund av att det finns bevis för att posterior polymorphous corneal dystrophy-1 (PPCD1) orsakas av en heterozygot mutation i promotorn för OVOL2-genen (616441) på kromosom 20p11.

Posterior polymorphous corneal dystrophy (PPCD) är en sällsynt sjukdom som involverar metaplasi och överväxt av korneala endotelceller (Krafchak et al, 2005). Hos patienter med PPCD manifesterar dessa celler en epitelmorfologi och ett genuttrycksmönster, producerar ett avvikande basalmembran och sprider sig ibland över iris och närliggande strukturer på ett sätt som ökar risken för glaukom. Symtomen kan variera från mycket aggressiva till asymtomatiska och icke-progressiva, även inom samma familj. Diagnosåldern är oftast i det andra eller tredje decenniet i livet.

Kliniskt kännetecknas PPCD av vesiklar, band och polymorfa opaciteter i nivå med Descemetmembranet och hornhinnans endotel. Perifera främre irisadhesioner, irisatrofi, pupillär ektropion och corectopia kan också utvecklas. Ibland uppstår allvarliga synnedsättningar till följd av sekundärt glaukom eller hornhinneödem. Vid ultrastrukturell undersökning uppvisar korneala endotelceller en fibroblastisk och epitelliknande omvandling (sammanfattning av Liskova et al., 2012).

Genetisk heterogenitet av posterior polymorf corneadystrofi

Andra former av PPCD inkluderar PPCD2 (609140), som orsakas av mutation i COL8A2-genen (120252) på kromosom 1p34.3; PPCD3 (609141), orsakad av en mutation i ZEB1-genen (189909) på kromosom 10p; och PPCD4 (618031), orsakad av en mutation i GRHL2-genen (608576) på kromosom 8q22.

Detta tillstånd beskrevs först av Koeppe (1916) under namnet keratitis bullosa interna, en lämpligt beskrivande beteckning. Schlichting (1941) noterade fördjupningar, vesiklar och polymorfa opaciteter i Descemetmembranet, med opaciteter i de djupaste lagren av stroma, hos far och 4-årig dotter. Theodore (1939) rapporterade drabbade medlemmar i tre generationer. McGee och Falls (1953) rapporterade en familj.

Maumenee (1960) undersökte 6 drabbade medlemmar i 3 generationer i en familj med corneal endotelial dystrofi som tidigare hade rapporterats av Walsh (1957).

Rubenstein och Silverman (1968) observerade en mor och två drabbade barn. Mamman och 1 barn hade ruptur av Descemetmembranet och mamman hade glaukom.

Pearce et al. (1969) rapporterade en brittisk familj i 5 generationer där 39 personer hade medfödd endotelial hornhinnedystrofi. En snedvridning av segregationsförhållandet noterades hos avkomman av drabbade kvinnor, med ett överskott av drabbade kvinnor och ett underskott av drabbade män. Ingen biologisk förklaring kunde hittas och man drog slutsatsen att det snedvridna könsförhållandet var en slumpmässig händelse. Grumlingen av hornhinnan utvecklades under den postnatala perioden och var vanligtvis väl etablerad i tidig barndom. Förändringar i den bakre hornhinnan, nämligen markant minskat antal endotelceller och förtjockning av Descemetmembranet, ansågs vara primära.

Kirkness et al. (1987) granskade 23 patienter med vad de kallade congenital hereditary corneal edema of Maumenee, inklusive 6 från den familj som Pearce et al. (1969) rapporterade med autosomal dominant nedärvning, och 17 från andra familjer med antingen definitiv (8) eller sannolik (9) autosomal recessiv nedärvning (se CHED; 217700). De kommenterade att trots betydande hornhinnegrumling från födseln eller tidig barndom är den visuella utvecklingen ofta föga nedsatt. Penetrerande keratoplastik har en relativt god kirurgisk prognos och kan ge en betydande synförbättring även om den utförs sent i livet. Erfarenheten tyder på att den recessiva formen har en tidigare debutålder och en tidigare ålder då man presenterar sig för läkarvård. Kirkness et al. (1987) noterade att avancerad posteriör polymorf dystrofi kan likna CHED både kliniskt och histologiskt, och att vissa auktoriteter har ansett att PPCD och CHED representerar delar av spektrumet av samma utvecklingsanomali.

Heon et al. (1995) studerade en femgenerationsfamilj med posterior polymorf dystrofi, som tidigare beskrivits av Cibis et al. (1977) och Krachmer (1985), och identifierade 21 individer med de karakteristiska endotelavvikelser som förknippas med sjukdomen. Sju av de drabbade patienterna fick diagnosen bekräftad histopatologiskt efter hornhinnetransplantation. Diagnosen ställdes i åldrarna 4 år till 40 år (medelvärde 25 år). Synskärpan varierade från 20/20 till ingen ljusperception, med 26 ögon (61 %) med en synskärpa på mindre än 20/40. Bilaterala hornhinnetransplantationer krävdes hos 7 patienter (33 %). Det ena helt blinda ögat hade blivit fthisk efter två misslyckade hornhinnetransplantationer. På samma sätt hade 1 av 2 ögon med syn för ljusperception haft ett misslyckat transplantat, medan det andra aldrig hade opererats men hade svår stromal vaskularisering i samband med dåligt kontrollerat glaukom. Glaukom dokumenterades hos 9 patienter (42 %), varav 4 behövde opereras för att kontrollera sitt intraokulära tryck. Ingen av de kliniskt opåverkade familjemedlemmarna visade sig ha glaukom. Åtta patienter (38 %) hade irisavvikelser, och 1 av dessa hade en framträdande Schwalbe-linje med iridokorneala adhesioner.

I en bildberättelse granskade Anderson et al. (2001) de kliniska och histopatologiska överlappningarna mellan posterior polymorf membranös dystrofi och iridokornealt endotelsyndrom. PPCD är bilateral, vanligtvis asymtomatisk och vanligtvis icke-progressiv; den förekommer i alla åldrar och visar ingen könspredilektion. Sporadiskt iridokornealt endotelsyndrom är vanligen ensidigt, symtomatiskt och progressivt. Det uppträder i medelåldern och är vanligare hos kvinnor. Kornealödem, glaukom och irisförändringar är vanligare vid det iridokorneala endoteliska syndromet. Vid PPCD är det mer sannolikt att endotelcellerna uppvisar epitelliknande egenskaper. Författarna drog slutsatsen att det är svårt att skilja mellan dessa 2 endoteliopatier. De trodde att en kränkning under embryogenesen kan resultera i PPCD, medan en kränkning senare i hornhinnans utveckling kan resultera i det iridokorneala endotelsyndromet. De noterade också att herpes simplex-viruset hade satts in som orsak till det iridokorneala endotelsyndromet.

Gwilliam et al. (2005) studerade 2 stora tjeckiska familjer med PPCD, med 15 respektive 16 drabbade medlemmar. I den första familjen visade 4 patienter tecken på sekundärt glaukom och 5 hade genomgått hornhinnetransplantation; i den andra familjen hade 7 patienter sekundärt glaukom och 4 hade genomgått transplantation. De förändringar som observerades vid spaltlampsundersökningen hos de drabbade medlemmarna i båda familjerna omfattade patologiskt endotel, geografiska lesioner, vesiklar och polymorfa opaciteter i nivå med Descemetmembranet och endotelet. Vissa familjemedlemmar uppvisade hornhinneödem, bandkeratopati, iridokorneala perifera adhesioner, irisatrofi, pupillär ektropion och corectopia. Synskärpan hos de drabbade medlemmarna i båda familjerna varierade från 20/20 till ingen ljusuppfattning. Gwilliam et al. (2005) konstaterade att PPCD hos tjeckiska patienter kännetecknas av en hög andel sekundärt glaukom, som förekommer hos 35 % av patienterna, samt av hornhinnetransplantationer (29 %) och noterade att den fransk-kanadensiska familj som studerades av Heon et al. (1995) också uppvisade en hög andel sekundärt glaukom och hornhinnetransplantationer.

Yellore et al. (2007) undersökte 29 medlemmar i en stor amerikansk familj i 5 generationer med PPCD och klassificerade 10 individer som drabbade. Diagnosen baserades på förekomsten av en eller flera karakteristiska endotelförändringar i hornhinnan: skalloped band, klustrade vesiklar med en omgivande grå halo och/eller geografiska grå opaciteter. Fyra av de drabbade personerna hade genomgått hornhinnetransplantation för visuellt betydande hornhinneödem. En av dem uppvisade också PPCD-associerad corectopia och iridokorneala adhesioner, med sekundärt vinkelstängningsglaukom i ett öga och absolut glaukom i det andra. Histopatologisk undersökning av den borttagna korneaknappen, när den fanns tillgänglig, bekräftade diagnosen. De övriga 6 drabbade individerna var asymtomatiska, med kliniska drag som varierade från några isolerade endotelblåsor till tätt distribuerade endotelblåsor och band i samband med milda korneala stromala ödem. En familjemedlem, som hade en isolerad korneal endotelopacitet som inte var typisk för PPCD, betecknades som en obestämd fenotyp. Ingen av familjemedlemmarna uppvisade något av de karakteristiska kliniska dragen för keratokonus (se 148300).

Davidson et al. (2016) studerade på nytt den brittiska släkt som ursprungligen rapporterades av Pearce et al. (1969) och som nu omfattar 36 drabbade individer över 7 generationer. Patienterna uppvisade vanligtvis symtom på epifora och fotofobi från födseln, och corneal haze noterades vid 1 års ålder. Förhöjt intraokulärt tryck eller irisavvikelse förekom inte före hornhinnetransplantationen. Aktuella uppgifter om 16 patienter visade att alla hade fått minst ett hornhinnetransplantat eller keratoplastik samt operationer för sekundärt glaukom. Dessutom hade 3 personer haft en keratoprotes och 3 hade genomgått enukleation av ett öga. Histologisk undersökning av hornhinnor i full tjocklek från 2 patienter i åldrarna 6 år och 11 år avslöjade ett tunt och oregelbundet Descemetmembran, minskat antal endotelceller och ansamling av material bakre delen av Descemetmembranet, vilket stämmer överens med mild retrokorneal fibros. Davidson et al. (2016) studerade också mer än 100 drabbade individer från 16 tjeckiska PPCD-stamtavlor från den sydvästra delen av Tjeckien, inklusive 2 familjer som ursprungligen beskrevs av Gwilliam et al. (2005) och 12 familjer som rapporterades av Liskova et al. (2012). De drabbade medlemmarna i dessa familjer presenterade oregelbundenheter i den annars släta bakre hornhinneytan och hade ofta fokala opaciteter och geografiska lesioner av celler med onormalt utseende. Det korneala endotelet uppvisade enstaka flerskiktning. Mikroskopisk visualisering av den spekulära reflektionen från den bakre hornhinneytan dokumenterade ytterligare onormal endotelcellsmorfologi och oregelbundenheter i den bakre hornhinneytan. En tredjedel av patienterna hade genomgått keratoplastik i minst ett öga, och cirka 30 %, inklusive några som inte hade genomgått hornhinnetransplantation, hade sekundärt glaukom. Till skillnad från den brittiska släktingen hade ingen av de tjeckiska patienterna hornhinneödem vid födseln; den tidigaste manifestationen var hos två 5-åriga barn, vilket var exceptionellt tidigt för kohorten. Av 75 genotypade tjeckiska patienter hade endast 6 keratoplastik före 18 års ålder. Sjukdomen var helt penetrant utan några systemiska associationer i den brittiska släktingen eller de tjeckiska familjerna.

Heon et al. (1995) uppgav att hornhinnans endotel normalt är ett enda lager av celler som förlorar sin mitotiska potential när utvecklingen är avslutad. Vid posteriort polymorf corneadystrofi är endotelet dock ofta flerskiktat och har flera andra egenskaper hos ett epitel, bland annat närvaron av desmosomer, tonofilamenter och mikrovilli. Dessa onormala celler behåller sin förmåga att dela sig och sträcker sig ut på trabekelverket för att orsaka glaukom i upp till 40 % av fallen.

Jirsova et al. (2007) visade att det onormala endotelet hos PPCD-patienter uttryckte en blandning av cytokeratiner, där KRT7 (148059) och KRT19 (148020) dominerade. När det gäller KRT-sammansättningen delade det avvikande PPCD-endotelet drag av både enkelt och skivformigt stratifierat epitel med proliferativ förmåga. Jirsova et al. (2007) föreslog att det breda spektrumet av KRT-uttryck troligen inte var ett tecken på omvandling av endotelceller till en distinkt epitelfenotyp, utan att det mer troligt återspeglade en modifierad differentiering av metaplastiskt epitel.

Liskova et al. (2012) identifierade 113 drabbade individer från 19 tjeckiska familjer med PPCD, vilket de uppgav var den högsta rapporterade prevalensen av PPCD i världen. Korrelerat till befolkningen har minst 1 av 100 000 invånare i Tjeckien PPCD. På grund av sjukdomens relativa sällsynthet misstänktes en grundareffekt (se MAPPING).

I en stor familj med 21 medlemmar som drabbats av posteriör polymorf dystrofi, tidigare beskriven av Cibis et al. (1977) och Krachmer (1985), har Heon et al. (1995) påvisat koppling med kort tandemrepeatpolymorfism (STRP) markörer på 20q. Den högsta observerade lod-poängen var 5,54 vid theta = 0,0 med markör D20S45. Analys av rekombinationshändelser hos 4 drabbade individer visade att sjukdomsgenen ligger inom ett 30-cM-intervall mellan markörerna D20S98 och D20S108.

I en stor familj med autosomalt dominant medfödd endotelial hornhinnedystrofi, som tidigare rapporterats av Pearce et al. (1969) och Kirkness et al. (1987) och som tros representera en autosomalt dominant form av CHED (se 217700), fann Toma et al. (1995) koppling till markörer på kromosom 20. Den högsta observerade lod-poängen var 7,20 vid theta = 0,026 med markör D20S114. Flerpunktsanalysen gav ett maximalt lodvärde på 9,34 mellan D20S48 och D20S471. Toma et al. (1995) noterade att denna 2,7-cM-region ligger inom den 30-cM-region där genen för PPCD finns. En analys av bevisen för den cytogenetiska placeringen av markörer som använts vid kartläggningen av autosomalt dominant CHED och PPCD visade att båda loci ligger i den pericentriska regionen av kromosom 20, dvs. 20p11.2-q11.2. Författarna föreslog att PPCD och den autosomalt dominanta formen av CHED (så kallad ”CHED1”) kan vara alleliska, se NOMENKLATUR.

Aldave et al. (2013) granskade genetiken för de corneala endoteliala dystrofierna. Med tanke på de kliniska, histopatologiska och ultrastrukturella likheterna mellan drabbade individer från ”CHED1”-familjen (Pearce et al., 1969) som kartlades på kromosom 20 av Toma et al. (1995) och fynden hos PPCD1-patienter som kartläggs på en överlappande region av kromosom 20, konstaterade Aldave et al. (2013) att det är mest troligt att ”CHED1”-familjen faktiskt har PPCD1.

I en stor brittisk släkt med PPCD som kartläggs på kromosom 20p, vilket ursprungligen rapporterades av Pearce et al. (1969), har Davidson et al. (2016) utförde sekvensering av hela arvsmassan och identifierade en heterozygot duplikation inom promotorn för OVOL2-genen (616441.0001) som segregerade fullt ut med sjukdomen i familjen och som inte hittades i 209 etniskt matchade brittiska kontrollprover. I 16 tjeckiska PPCD1-stamtavlor, inklusive 2 familjer som ursprungligen beskrevs av Gwilliam et al. (2005) och 12 familjer som tidigare studerats av Liskova et al. (2012), identifierade Davidson et al. (2016) heterozygositet för en c.-370T-C-mutation inom OVOL2-promotorn (616441.0002) som också segregerade fullt ut med sjukdomen och som inte återfanns i kontroller. Screening av ytterligare 8 brittiska och tjeckiska försökspersoner med genetiskt olöst PPCD avslöjade ytterligare 2 mutationer i OVOL2-promotorn hos 2 brittiska försökspersoner (616441.0003 och 616441.0004). Även om uttryck av OVOL2 inte observerades i humant fetalt eller vuxet hornhinneendotel konstaterade Davidson et al. (2016) att OVOL2-promotorregionen har bindningsställen för flera transkriptionsfaktorer och att majoriteten av dessa transkriptionsfaktorer uttrycks i humana hornhinneendotelceller. Funktionell analys i transfekterade HEK293-celler visade att var och en av de fyra mutanterna signifikant ökade promotoraktiviteten in vitro. Dessutom konstaterade Davidson et al. (2016) att OVOL2 är en känd direkt repressor av den PPCD3-associerade ZEB1-genen, och föreslog att dysreglering av OVOL2-ZEB1-återkopplingsslingan sannolikt var relevant för den patogenetiska mekanismen i PPCD1.

Associationer i väntan på bekräftelse

Se 605020.0002 för en diskussion om ett möjligt samband mellan variation i VSX1 homeobox-genen och PPCD.

Exklusionsstudier

Med hjälp av SSCP-analys och direkt sekvensering i den stora familj med PPCD som kartlades på kromosom 20 av Heon et al. (1995) har Heon et al. (2002) uteslutit mutation i VSX1-genen.

I två tjeckiska familjer med PPCD som kartläggs på kromosom 20 uteslöt Gwilliam et al. (2005) kandidatgenen VSX1 och föreslog att VSX1 kanske inte är en vanlig orsak till hornhinnans endoteliala dystrophier.

I 2 familjer med PPCD som kartläggs på kromosom 20 där mutation i genen VSX1 hade uteslutits, varav 1 var den familj som ursprungligen studerades av Heon et al. (1995), analyserade Hosseini et al. (2008) 3 kandidatgener, RBBP9 (602908), ZNF133 (604075) och SLC24A3 (609839), men fann inga mutationer.

I probands från 2 tjeckiska familjer med PPCD som kartlades till kromosom 20p11.2 av Gwilliam et al. (2005), sekvenserade Liskova et al. (2012) kandidatgenen ZNF133 men fann inga patogena varianter. Dessutom visade en tät CGH-analys av kromosom 20 hos en drabbad individ inte på några mikrodeletioner eller duplikationer vid 20p12.1-p11.23.