1499 bad Perugias cambio-gille (penningväxlare eller bankirer) honom att dekorera deras audienssal, Sala delle Udienze del Collegio del Cambio. Humanisten Francesco Maturanzio var hans rådgivare. Detta omfattande projekt, som kan ha avslutats år 1500, omfattade målning av valvet med de sju planeterna och zodiakens tecken (Perugino ansvarade för ritningarna och hans elever troligen för utförandet) och avbildningen på väggarna av två heliga ämnen: Dessutom fanns den Evige Fadern, kardinaldygderna rättvisa, klokhet, måttfullhet och ståndaktighet, Cato som visdomens emblem och ett stort antal figurer i naturlig storlek av klassiska värdigar, profeter och sibyller med i programmet. På salens mittposter placerade Perugino sitt eget porträtt i bystform. Det är troligt att Rafael, som i pojkåren, mot 1496, hade placerats av sina farbröder under Peruginos undervisning, bar en hand i arbetet med valven.
Perugino utnämndes till en av prästerna i Perugia 1501. Vid ett tillfälle sa Michelangelo till Perugino rakt upp i ansiktet att han var en klåpare inom konsten (goffo nell arte): Vannucci väckte talan om ärekränkning, men utan framgång. Efter denna förödmjukande händelse tog han mod till sig och skapade mästerverket Madonnan och de heliga för Certosa i Pavia, som nu är nedmonterad och utspridd på olika museer: den enda delen i Certosa är Gud Fadern med keruber. Tre paneler, Jungfrun som beundrar Kristusbarnet, Sankt Mikael och Sankt Rafael med Tobias, hör till nationalgalleriets skatter i London. Detta efterföljdes 1504-1507 av Annunziata-altartavlan för högaltaret i Basilica dell’Annunziata i Florens, där han ersatte Filippino Lippi. Verket var ett misslyckande och anklagades för brist på innovation. Perugino förlorade sina elever, och mot 1506 övergav han än en gång och slutligen Florens och begav sig till Perugia, och därifrån efter ett eller två år till Rom.
Påven Julius II hade kallat Perugino för att måla Stanza dell’Incendio del Borgo i Vatikanstaten; Men han föredrog snart en yngre konkurrent, Rafael, som hade utbildats av Perugino, och Vannucci, efter att ha målat taket med figurer av Gud Fader i olika härligheter, i fem medaljongmotiv, drog sig tillbaka från Rom till Perugia från 1512. Bland hans senaste verk, av vilka många förfaller till repetitiv studiorutin, är ett av de bästa den omfattande altartavlan (målad mellan 1512 och 1517) i kyrkan San Agostino i Perugia, som också nu är skingrad.
Peruginos sista fresker målades i Madonna delle Lacrime-kyrkan i Trevi (1521, signerad och daterad), i Sant’Agnese-klostret i Perugia och 1522 för kyrkan i Castello di Fortignano. Båda serierna har försvunnit från sina platser, den andra finns nu i Victoria and Albert Museum. Han befann sig fortfarande i Fontignano 1523 när han dog av pesten. Liksom andra pestoffer begravdes han hastigt på en oinvigd åker, den exakta platsen är numera okänd.
Vasari är den viktigaste källan som anger att Perugino var mycket lite religiös och öppet tvivlade på själens odödlighet. Perugino målade 1494 sitt eget porträtt, som nu finns i Uffiziegalleriet, och i det införde han en skriftrulle med bokstaven Timete Deum (Frukta Gud: Uppenbarelseboken 14:7). Att en öppet otrogen skulle skriva in sig själv med Timete Deum verkar märkligt. Porträttet i fråga visar ett fylligt ansikte, med små mörka ögon, en kort men välklippt näsa och sensuella läppar; halsen är tjock, håret buskigt och krusigt, och den allmänna uppsynen är imponerande. Det senare porträttet i Cambio i Perugia visar samma ansikte med spår av tillkomna år. Perugino dog med betydande egendom och efterlämnade tre söner.
År 1495 undertecknade och daterade han en deposition för det florentinska klostret Santa Chiara (Palazzo Pitti). Mot 1496 målade han en korsfästelse, beställd 1493 för Maria Maddalena de’ Pazzi i Florens (Pazzis korsfästelse). Tillskrivningen till honom av bilden av Josefs och Jungfru Marias bröllop (Sposalizio) som nu finns i museet i Caen, och som obestridligen i stor utsträckning fungerade som original till den ännu mer berömda Sposalizio som Rafael målade 1504 (Brera, Milano), ifrågasätts nu, och den tillskrivs Lo Spagna. Ett mycket finare verk av Perugino var polyptyken av Kristi himmelsfärd som målades ca 1496-98 för kyrkan S. Pietro i Perugia (stadsmuseet i Lyon); de andra delarna av samma altartavla är utspridda i andra gallerier.
I kapellet för Disciplinati i Città della Pieve finns en tillbedjan av de tre vise männen, en kvadrat på 6,5 m som innehåller ett trettiotal figurer i naturlig storlek; den utfördes, med en knappast trovärdig snabbhet, från den 1 till den 25 mars (eller däromkring) 1505, och måste utan tvekan till stor del vara ett verk av Vannuccis elever. År 1507, när mästarens arbete under flera år hade gått nedåt och hans prestationer i allmänhet var svaga, skapade han ändå en av sina bästa tavlor, Jungfrun mellan Sankt Hieronymus och Sankt Franciskus, som nu finns i Palazzo Penna. I kyrkan S. Onofrio i Florens finns en mycket lovordad och omdiskuterad freskomålning av den sista nattvarden, ett omsorgsfullt och faderligt korrekt men oinspirerat verk; det har av vissa kännare tillskrivits Perugino, av andra Rafael; det kan mer troligt vara av någon annan elev till den umbriske mästaren.
Av hans elever var Rafael, på vars tidiga verk Peruginos inflytande är mest påtagligt, Pompeo Cocchi,:61 Eusebio da San Giorgio,:62 Mariano di Eusterio,:63 och Giovanni di Pietro (lo Spagna).