Hormoner och pilosebaceous unit | Online Stream

Hormoner är ämnen som produceras och frisätts av celler för att påverka andra celler. Hormonernas verkan kan delas in i fem kategorier beroende på var målcellerna befinner sig. (1) Endokrin: Målcellerna ligger långt ifrån de producerande cellerna och nås via cirkulerande blod, (2) Parakrin: Målcellerna befinner sig i närheten av de producerande cellerna, (3) Juxtakrin: Målcellerna befinner sig i närheten av de producerande cellerna: målcellerna är direkt angränsande till de producerande cellerna med kopplingar i länkage,1 (4) autokrin: målcellerna är de producerande cellerna i sig, från vilka hormonerna kommer att frigöras och återvända, (5) intrakrin: målcellerna är också de producerande cellerna men de syntetiserade hormonerna utövar sin verkan utan att släppas ut i det intercellulära facket.2

Hormoner kan klassificeras utifrån sin kemiska struktur: (1) aminosyraderivat från tyrosin (t.ex. tyroxin, epinefrin/norepinefrin, dopamin), från tryptofan (t.ex. serotonin, melatonin) eller från histidin (histamin), (2) oligopeptidhormoner (t.ex. oxytocin, vasopressin), polypeptid- eller proteinhormoner (t.ex, α-melanocytstimulerande hormon, kortikotropinfrisättande hormon, adrenokortikotropt hormon), glykoproteinhormoner (t.ex. luteiniserande hormon, humant choriongonadotropin), (3) fettsyraderivat som t.ex. steroidhormoner (t.ex. testosteron (T), östradiol) och fosfolipider (prostaglandin E2 och prostaglandin F2α). Hormoner kan benämnas efter sitt ursprung; sköldkörtelhormoner produceras konventionellt av sköldkörtelkörtlar, prostaglandiner isoleras först från sädesvätska och de flesta neuromediatorer identifieras först i nervsystemet. Hormoner kan grupperas enligt de målorgan som de verkar på, t.ex. är androgener och östrogener könshormoner eftersom de i första hand påverkar könsorganens utveckling och funktion. Hormoner med identisk molekylär bildning av motsvarande receptorer är kända för att ha ett nära samspel i sina funktioner, t.ex. steroidkärnreceptorsuperfamiljen som omfattar steroidhormonreceptorer, sköldkörtelhormonreceptorer, retinoidreceptorer, D-vitaminreceptorer och peroxisome proliferator-aktiverade receptorer. Dessa konventionella begrepp för klassificering av hormoner har emellertid komplicerats av identifieringen av olika källor till hormoner, många olika typer av hormonella verkningar och en omfattande spridning av hormonreceptorer. Det har till exempel visats att mänsklig hud kan producera många steroidhormoner och neuromediatorer och samtidigt uttrycka motsvarande receptorer.3-5 Det finns omfattande experimentella bevis för att könshormoner påverkar immunitet och allergiutveckling,6 och att neuromediatorer påverkar fysiologin och patologin hos pilosebaceous units.4,5 Hormonforskningen inom dermatologin, som benämns som ”dermato-endokrinologi”, kännetecknas av följande kännetecken: (1) huden är ett endokrint organ i sig och kan syntetisera olika hormoner, (2) huden är också måltavla för hormoner och uttrycker många fler hormonreceptorer som har identifierats, (3) de hormoner som genereras i eller av huden kan ha systemeffekter, (4) den ”intrakrine verkan” är mycket viktig för hormonernas effekter på huden, särskilt när det gäller könshormoner.7

I huden är den pilosebaciga enheten den viktigaste fabriken för hormonproduktion.3 Dessutom har hårcykelns komplexitet och talgkörtlarnas aktiva lipogenes stimulerat studiet av uttrycket av olika hormonreceptorer i den pilosebaciga enheten. Tabell 1 sammanfattar den nuvarande förståelsen av uttrycket av olika hormoner och deras receptorer i den pilosebaciga enheten baserat på hormonernas kemiska struktur.8-73 Det finns såväl överlappning som diskrepans mellan talgkörtlar och hårfolliklar. Mest välstuderade är steroidhormoner, deras frisättande hormoner och retinoider. Snabbt ökande kunskap har erhållits genom studier av neuromediatorer och fosfolipider (eikosanoider). Forskningen om den roll som fettvävnadshormoner eller adipokiner spelar för sebocyternas biologi har stor potential.74 Man vet inte mycket om uttrycket av exokrina hormoner i den pilosebacillära enheten.

Androgener är bland de mest välstuderade hormonerna inom kutanbiologin. De klassiska androgenberoende dermatoserna, akne, androgenetisk alopeci (AGA), seborré och hirsutism är bland de vanligaste hudsjukdomarna. Människans talgkörtlar och hårsäckar är utrustade med alla nödvändiga enzymer för biosyntes och metabolism av androgener. Androgener kan genereras via en de novo-syntetisk väg från kolesterol till T och dihydrotestosteron (DHT), eller/och via en genväg från det cirkulerande dehydroepiandrosteronsulfatet (DHEAS).75 Fyra ”uppströms”-enzymer inklusive steroidogent akut regulatoriskt protein (StAR), cytokrom P450-kolesterol sidokedjespaltningsenzym (P450scc) och cytokrom P450 17α-hydroxylas/17,20-lyas (P450c17) och steroid 3β-hydroxysteroiddehydrogenas (3β-HSD) ansvarar för de tidiga stegen i androgenesen från kolesterol till DHEA, medan ytterligare fyra ”nedströmsenzymer”, däribland steroidsulfatas och 5α-reduktas, arbetar för bildandet av DHT från DHEAS för att förstärka de androgena effekterna, eller så fungerar 3α-HSD och aromatas för att minska androgennivåerna.

DHT omvandlas från T under inverkan av 5α-reduktas och båda binder till samma androgenreceptor (AR).76 Det kutana uttrycket av AR påvisades främst i epidermala keratinocyter, talgkörtlar och hår dermala papillaceller (DPC), med begränsat uttryck i dermala fibroblaster, svettkörtelsceller, endotelceller och genitala melanocyter.49,50 I talgkörtlar upptäcktes AR endast i de basala, tidigt differentierade sebocyterna. Det finns motstridiga uppgifter om det exakta mönstret för AR-uttrycket i mänskliga hårsäckar, särskilt när det gäller uttrycket i occipital hårbotten.77,78 AR-uttrycket hittades främst i DPC men saknades i keratinocyterna i den yttre rotskidan (inklusive de utbuktningsregioner som antas innehålla hårstamcellerna) och i de inre rotskidorna.79 Å andra sidan upptäcktes högre nivåer av AR i DPC från skallig hårsäck jämfört med icke-skallig hårbotten.80

Studier av den androgena effekten på aknebildning har främst fokuserat på talgproduktionen, vilket är processen för differentiering av sebocyter och lipogenes. I primära kulturer av humana sebocyter uppvisade både T och DHT en stimulerande effekt på seboyktproliferation, även om in vitro-effekten vanligtvis observerades vid en koncentration över den fysiologiska koncentrationen i de flesta studier.81,82 I organkulturer av talgkörtlar uppvisade T och DHT vid fysiologiska koncentrationer ingen eller en hämmande effekt på hastigheterna för celldelning eller lipogenes.83 Kombinationen av T och linolsyra uppvisade dock en synergistisk effekt på lipidsyntesen i SZ95-sebocyter.84 Å andra sidan återstår det att fastställa om högre aktivitet av typ I 5α-reduktas som upptäckts i den follikulära infrainfundibulum är förknippad med den onormala hyperproliferationen/dyskeratiniseringen av keratinocyter i denna region, vilket leder till bildandet av mikrokomedoner.85 Det är värt att undersöka om androgener också kan påverka inflammation och ärrbildning under akneutvecklingen.

AGA kan definieras som en DHT-beroende process med kontinuerlig miniatyrisering av androgenkänsliga hårsäckar i den frontoparietala hårbotten. Men eftersom de flesta män med AGA, i likhet med män med akne, har normala cirkulerande nivåer av androgener, antas den ”kutana hyperandrogenismen” orsakas av (1) överproduktion av androgener i de pilosebacéösa enheterna på grund av ökat uttryck och aktivitet av androgena enzymer, eller/och (2) överuttryck eller hyperreaktivitet av androgenreceptorer. Det förstnämnda har stödts av det ökade uttrycket och den ökade enzymaktiviteten hos StAR, 3β-HSD, 17β-HSD och 5β-reduktas som leder till höga follikulära nivåer av DHT.75,86,87 Dessutom visade studier av det kutana uttrycket av könsbestämmande gener i regleringen av steroidogenesen signifikant högre proteinnivåer av DAX-1, SRY och WT-1 i den skalliga fronto-parietala hårbotten jämfört med den occipitala hårbotten, där endast SRY-uttrycket uppvisade ett positivt samband med skallighetens svårighetsgrad enligt Norwood-Hamilton-klassificeringen88 . Å andra sidan hittades högre nivåer av AR i DPC i hårsäckar från skalliga hårsäckar än i hårsäckar från icke-skallig hårbotten,80 och AR-polymorfism föreslogs ge känslighet för AGA.89 Mycket intressant är regionala skillnader i kutan hyperandrogenism, där (1) personer med akne kanske inte har AGA och vice versa, (2) AGA omfattar nästan uteslutande den frontoparietala hårbotten och skonar den occipitala hårbotten, (3) akneförändringar tenderar att flytta sig från pannan/backarna vid pubertetsakne till nedre delen av ansiktet/submandibulära regioner vid akne tarda. Det finns vissa förklaringar till de motsägelsefulla androgenåtgärderna på hårsäckar från olika anatomiska platser eller mellan män med och utan AGA: (1) AR saknas i DPC från occipital hårbotten,90 (2) uttrycket av AR-koaktivatorn var högre i DPC från skägg och skallig frontal hårbotten men lägre i celler från occipital hårbotten;91 (3) androgen stimulerade signifikant proliferationen av keratinocyter som samodlades med DPC från skägg via insulinliknande tillväxtfaktor-I, medan den hämmande effekten av androgen på tillväxten av keratinocyter som samodlades med DPC från AGA förmedlades av TGFβ1 på ett parakrint sätt;92 (4) skillnader i uttrycket av specifika biomarkörer i skägg vs. (5) högre koncentrationer av DHT och T kunde orsaka apoptos i mänsklig DPC från okcipital hårbotten som inte är skaldad;94 (6) signifikant undertryckande av Wnt-signalmedierad transkription som svar på DHT-behandling observerades endast i DP-celler från AGA-patienter.95

Situationen hos kvinnor är mycket mer komplicerad; hyperandrogenemi kan hittas hos cirka 50 % av kvinnorna med endast mild hirsutism och hos 33 % av kvinnorna med endast lindrig akne.87 Det finns dock inget samband mellan akne-grad och andra kliniska eller laboratoriemässiga androgenitetsmarkörer hos kvinnor, vilket tyder på att det i de flesta fall krävs andra faktorer än hyperandrogenemi för att akne ska utvecklas.97-99 Det har allmänt accepterats att AGA hos kvinnor utgör den kvinnliga motsvarigheten till AGA hos män, och de delar liknande förändringar i histologi (miniatyrisering av hårsäckar) och biokemi (ökade DHT-nivåer i den drabbade hårbotten). Det finns dock vissa bevis som tyder på att de är olika enheter och som ifrågasätter androgenernas roll;100 (1) en ung kvinna med hypopituitarism uppvisade typiska kliniska och histologiska kännetecken för kvinnlig AGA i avsaknad av påvisbara nivåer av cirkulerande androgener;101 (2) blygsam effekt av anti-androgenbehandling för kvinnlig AGA i jämförelse med den manliga motsvarigheten; (3) AGA kan uppträda hos barn före puberteten.102 En nyligen genomförd genomomfattande studie har till och med väckt tvivel om androgenets allsmäktiga roll i manlig AGA.103

Sammanfattningsvis kan den mänskliga pilosebaceösa enheten syntetisera olika sorters aminosyra-, oligopeptid-, polypeptid-/protein-, glykoproptein-, lipid-/fosfolipidhormoner och retinoider, som kan fungera i en parakrin, autokrin och intrakrin väg. Det finns fler olika hormonreceptorer i pilosebaceus-enheten för att ta emot och interagera med det cirkulerande budskap som frigörs från andra endokrina organ. Därför kan den mänskliga pilosebaceösa enheten fungera som en idealisk modell för dermato-endokrinologiska studier. I korrelation med kliniska observationer behövs ytterligare molekylära studier för att förstå funktionen och interaktionen mellan de olika identifierade hormonerna/hormonreceptorerna i patogenesen för hudsjukdomar.