MIAMI – Även om det är sällsynt, kan patienter som uppvisar en eller flera hudcancerformer som är karakteristiska för de som är förknippade med förlust av tumörsupressorproteinet BAP1 löpa en förhöjd risk att drabbas av mer aggressiva uveala melanom och andra cancerformer, till exempel njurcancer och mesoteliom. Av denna anledning kan dermatologer som känner igen lesionerna och det avslöjande mönstret av denna ärftliga mutation inom familjer göra en stor tjänst genom att uppmuntra till utbildning, genetisk rådgivning och remittering av patienter till ett närliggande cancercentrum, enligt Hensin Tsao, MD, PhD.
”BAP1 är ett syndrom med blandade tumörer. Dessa patienter får melanom och mesoteliom, njurcancer och okulärt melanom”, sade dr Tsao vid Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical Conference 2018.
Med vänlig hälsning av James Dick
Dr. Hensin Tsao
”Och melanom blir ett fönster och en möjlighet att screena och identifiera dessa andra mutationer. Och som med alla cancersyndrom vill vi screena tidigare.”
De BAP1-associerade hudförändringarna kan dyka upp när patienterna är relativt unga, till och med som tonåringar. Melanom- och njurcellscancer kan också ha en tidig debut, säger Dr. Tsao, chef för det genetiska programmet för melanom vid Massachusetts General Hospital i Boston. Själva hudförändringen kan vara ett tips om en BAP1-germline-mutation. I allmänhet är de små, kupolformade – inte platta som en ytlig basalcell – sällan pigmenterade och verkar ”orangeaktigt genomskinliga”. Dr Tsao tillade: ”När du börjar se dem kommer du att känna igen dem. Men för att vara säker måste du göra en biopsi för att veta vad som pågår.”
I en patient som han beskrev var mönstret av maligniteter i patientens familj en antydan om att hon hade en BAP1-mutation, sade dr Tsao. Probandens hade melanom med början vid 31 års ålder, ett skivepitelcancer vid 35 års ålder och basalcellscancer vid 40 års ålder. ”Hon hade nio ’nevoida melanom’ genom åren. Nevoida melanom är sällsynta, och med nio i rad vet man att det är något konstigt som pågår.” Dr Tsao och hans team utförde en serie sentinel lymfkörtelbiopsier som uteslöt metastaser. ”Vad som också är intressant är att fadern hade ögonmelanom, vilket fick oss att tänka på BAP1-mutationer i den här familjen.” En syster som utvecklade melanom och en bror som också fick diagnosen melanom plus njurcancer vid 45 års ålder var ytterligare ledtrådar till den germina mutationen.
Inte längre ”fördömda proteiner”
Under normala omständigheter är BAP1 ett tumörsuppressorprotein som är involverat i en cellulär process som kallas ”ubiquitinering”. Ofta tjänar ubiquitinering till att identifiera proteiner som är ”dömda” för destruktion av proteasomsystemet. BAP1-proteinet fungerar som en molekylär relä och avlägsnar ubiquitinpolypeptidgrupper på proteinet. ”I avsaknad av BAP1 dröjer proteiner ofta längre eftersom de ackumulerar ubiquitingrupper, eller alternativt förändras proteinets funktion på något sätt genom mekanismer som vi ännu inte riktigt förstår”, förklarade doktor Tsao.
Dr Hensin Tsao
En BAP1-associerad hudlesion
Hos en person med en relevant mutation som förstör denna BAP1-funktion misslyckas ubiquitinföreningarna med att tas bort. ”Vid förlust av BAP1-protein kan cancerformerna föröka sig. ”Alla familjer som hittills beskrivits har en skadlig mutation som dödar detta protein på något sätt”, säger Dr Tsao.
När en hudläkare misstänker en BAP1-mutationsassocierad cancer kan de beställa en BAP1-kärnfärgning för att bekräfta diagnosen. Formell dokumentation av en germina mutation kräver dock genetisk testning av blod-DNA.
En lektion i familjehistoria
Fråga patienterna inte bara om historia av melanom i deras familj, inklusive om någon nära släkting har diagnostiserats med ögonmelanom, föreslog Dr. Tsao. ”Vi hade möjlighet att titta på kutana och okulära melanomfamiljer. Överlag, om din familj har ett okulärt melanom tillsammans med kutant melanom, är risken för att vara en BAP1-mutationsbärande familj större”. Dessutom gjorde han och hans kollegor en fallkontrollstudie tillsammans med Ivana K. Kim, MD, vid Massachusetts Eye and Ear Infirmary i Boston, och fann att personer med metastaserat okulärt melanom hade större sannolikhet att ha BAP1-mutationer, jämfört med personer med icke-metastaserat okulärt melanom.
”Det man befarar är naturligtvis att patienter som är bärare av BAP1-mutationer kan vara predisponerade för mer dödliga varianter av uvealt melanom.”
Och även om det är viktigt att ta reda på familjehistoria kan vissa patienter vara obekanta med mesoteliom. ”Fråga därför om någon ovanlig lungcancer eller ögoncancer”, föreslog dr Tsao. ”Och om det ser ut som om det finns en ansamling av sällsynta tumörer, ta dem till ett närliggande cancercentrum . Mesoteliom är svårt att behandla och en hemsk sjukdom”, tillade han. ”Så om det finns någon chans att du kan upptäcka mesoteliom tidigt är det bra.”
Han varnade också för övertolkning av patientrapporter om maligniteter i familjen, delvis på grund av att lung- och bröstcancer är relativt vanliga. ”Ibland, när man ser en familj med lung- eller bröstcancer, kan det bara vara ett slumpmässigt samband eftersom dessa är ganska vanliga i den allmänna befolkningen.” Med andra ord, att avgöra om en lungcancer i en familj med melanom är ett samband bortom slumpen kan ta några ”ganska stora siffror att bevisa.”
Däremot ”tror jag att antalet njurcancer bland BAP1-familjer är oproportionerligt i förhållande till normala befolkningsförväntningar”, tillägger Dr. Tsao.