OMIM Entry – # 150800 – HEREDITÁRNÍ LEIOMYOMATÓZA A RENÁLNÍ RAKOVINA; HLRCC

TEXT

U tohoto záznamu se používá číselný znak (#), protože mnohočetná kožní a děložní leiomyomatóza s karcinomem ledvin nebo bez něj, označovaná také jako hereditární leiomyomatóza a karcinom ledvin (HLRCC), je způsobena heterozygotní mutací v genu kódujícím fumaráthydratázu (FH; 136850) na chromozomu 1q43.

Homozygotní mutace v genu FH způsobuje nedostatek fumarázy (FMRD; 606812).

Karcinom ledviny a leiomyomatóza je autozomálně dominantní nádorový predispoziční syndrom charakterizovaný variabilním vývojem 3 nádorů: leiomyomatózou dělohy a vzácně leiomyosarkomem v průměrném věku 30 let (rozmezí 18 až 52 let) a papilárním karcinomem ledvin typu 2 v průměrném věku 46 let (rozmezí 17 až 75 let), který se vyskytuje přibližně u 20 % pacientů. Papilární renální karcinom typu 2 je patologický podtyp charakterizovaný velkými nádorovými buňkami s eozinofilní cytoplazmou a pseudostratifikovanými jádry; vykazuje agresivní klinický průběh. U některých pacientů s mutací FH se může vyvinout karcinom ledviny ze sběrných kanálků. Hlavním cílem léčby HLRCC je prevence onemocnění a úmrtí v důsledku karcinomu ledviny (shrnutí podle Gardie et al., 2011; Smit et al., 2011; a Lehtonen, 2011).

Obecně o papilárním karcinomu ledviny viz RCCP1 (605074).

Kloepfer et al. (1958) popsali 3 italské nevlastní bratrance z prvního kolene s mnohočetnými leiomyomy kůže. Rodiče a společný prarodič nebyli postiženi, ale všichni kritičtí jedinci nebyli vyšetřeni. Kožní nádory byly tvořeny hladkými svalovými vlákny a předpokládalo se, že vycházejí ze svalů erector pilorum.

Rudner a kol (1964) popsali jednovaječná dvojčata s mnohočetnými kožními leiomyomy a anamnézou hysterektomie pro děložní leiomyom. Mezzadra (1965) popsal 3 generace italské rodiny s kožními leiomyomy spojenými s děložními myomy. Reed a další (1973) rovněž zdůraznili asociaci děložních myomat. Engelke a Christophers (1979) se vyjádřili k neobvykle nízkému věku výskytu děložních myofibromů. Guillet et al. (1987) popsali nerodinný případ asociovaných mnohočetných kožních leiomyomů a děložních fibromů.

Launonen et al. (2001) popsali klinické, histopatologické a molekulární rysy nádorového syndromu s predispozicí k děložním leiomyomům a papilárnímu renálnímu karcinomu. V jimi studované finské rodině mělo 11 členů děložní leiomyomy a 2 děložní leiomyosarkom. Sedm jedinců mělo v anamnéze kožní uzlíky, z nichž u 2 byla potvrzena kožní leiomyomatóza. Čtyři případy karcinomu ledviny se vyskytly u mladých (33 až 48letých) žen a vykazovaly jedinečný přirozený průběh. Všechny tyto karcinomy ledvin vykazovaly výraznou papilární histologii a prezentovaly se jako jednostranné solitární léze, které v době diagnózy metastazovaly. Studována byla také druhá, menší rodina.

U 55letého muže s HLRCC a mutací N64T v genu FH (136850.0004) identifikovali Carvajal-Carmona et al (2006) nádor z Leydigových buněk varlete. Naznačili, že se jedná o součást fenotypového spektra HLRCC.

V rámci studie francouzského Národního onkologického institutu Gardie et al (2011) identifikovali 44 rodin s geneticky potvrzeným HLRCC. Kožní leiomyomy se vyskytovaly u 37 (84,1 %) ze 44 rodin a u 102 (67,5 %) ze 151 postižených členů. Děložní leiomyomy se vyskytly ve 32 rodinách a u 76 (81,7 %) z 93 postižených členek; nádory ledvin se vyskytly v 15 (34 %) rodinách a u 27 (17,9 %) ze 151 postižených členů. Průměrný věk při diagnóze karcinomu ledviny byl 43 let (rozmezí 28 až 70 let). Dvacet (74,1 %) z 27 pacientů zemřelo na metastatický renální karcinom. Čtyři pacienti měli izolovaný papilární renální karcinom 2. typu, což naznačuje, že může jít o jediný projev onemocnění. Byla zjištěna značná vnitrodruhová variabilita.

V retrospektivní studii Smit et al (2011) analyzovali 14 nizozemských rodin s geneticky potvrzeným HLRCC. Existovala intrafamiliární variabilita, ale všechny rodiny měly alespoň 1 člena s mnohočetnými kožními piloleiomyomy, které se projevily mezi druhou a čtvrtou dekádou života. Tyto kožní léze měly tendenci se v průběhu času zvětšovat a zvyšovat svůj počet a přibližně 75 % pacientů udávalo bolest nebo svědění. Děložní leiomyomy se vyskytly u 17 z 21 nositelek mutace, přičemž většina z nich (86 %) se objevila před 40. rokem života. Karcinom ledvin se vyskytl u 1 člena ze 2 nepříbuzných rodin: U 1 pacienta se ve věku 30 let vyskytl papilární karcinom ledvin typu 2 a u druhého ve věku 2 let Wilmsův nádor, ačkoli nebylo jasné, zda s tím souvisí. Pacient ze třetí rodiny údajně zemřel na metastatický karcinom ledvin ve věku 21 let. Tři nositelé mutace měli další malignity: 2 s bazocelulárním karcinomem a 1 s leukémií. Jeden pacient měl náhodný adenom nadledvin.

Na základě italské rodiny s mnohočetnými leiomyomy kůže Kloepfer et al. (1958) navrhli autozomálně dominantní dědičnost se sníženou penetrancí. Dominantní dědičnost s neúplnou penetrancí podpořil rodokmen Mezzadry (1965), který popsal kožní leiomyomata spojená s děložními myomy ve 3 generacích italské rodiny.

Weilbaecher (1967) pozoroval švédskou rodinu s 5 postiženými členy ve 3 generacích a přenosem z muže na muže.

Autozomálně dominantní kožní poruchy se někdy projevují v mozaikovité formě, zahrnující tělo v lineárním, skvrnitém nebo jinak ohraničeném uspořádání. Takové případy lze vysvětlit časnou postzygotickou mutací. Segmentální léze obvykle vykazují stejný stupeň závažnosti jako u odpovídajícího nemozaikového znaku, který Happle (1997) označil jako segmentální postižení 1. typu. Příležitostně je však intenzita postižení pozorovaná v ohraničené oblasti mnohem výraznější. Happle (1997) navrhl, že tento jev lze vysvětlit ztrátou heterozygozity (LOH) na stejném lokusu, který způsobil méně závažné, difúzní postižení. Happle (1997) poukázal na kožní leiomyomatózu jako na autozomálně dominantní onemocnění, u kterého byly mnoha autory popsány sporadické případy segmentální leiomyomatózy. Toto postižení označil jako typ 1. Poukázal na několik rodin postižených kožní leiomyomatózou, v nichž se vyskytovala superponovaná těžká segmentální leiomyomatóza, což svědčí o postižení 2. typu. Sporadické případy vykazující jak těžké segmentální, tak běžné diseminované léze lze nejlépe vysvětlit jako příklady postižení 2. typu.

Způsob přenosu děložních leiomyomů a karcinomu ledvin v rodinách studovaných Launonenem et al. (2001) odpovídal autozomálně dominantní dědičnosti.

Smit a kol (2011) navrhli kritéria pro klinickou diagnózu HLRCC. Hlavním kritériem jsou mnohočetné kožní piloleiomyomy; vedlejší kritéria zahrnují těžce symptomatické děložní leiomyomy s časným nástupem, papilární renální karcinom 2. typu před 40. rokem věku a příbuzného prvního stupně, který splňuje 1 z těchto kritérií.

Kiuru et al. (2001) dospěli k závěru, že familiární kožní leiomyomatóza je onemocnění se dvěma příznaky spojené s karcinomem ledviny s charakteristickou histopatologií.

Pithukpakorn et al. (2006) studovali aktivitu enzymu FH v celé buňce a v cytosolové, a mitochondriální frakci u 50 lymfoblastoidních a 16 fibroblastových buněčných linií včetně buněčných linií od jedinců s HLRCC s 16 různými mutacemi. V buňkách jedinců s HLRCC byla pozorována nižší aktivita enzymu FH než v buňkách normálních kontrol. Aktivita enzymu v lymfoblastických buněčných liniích od 3 jedinců s mutací v R190 se významně nelišila od jedinců s jinými missense mutacemi. Buněčné linie z jiných hereditárních syndromů karcinomu ledvin vykazovaly hladiny enzymu FH, které se významně nelišily od kontrolních buněčných linií.

Alam et al. (2001) provedli genomový screening 11 rodin s touto poruchou a zjistili vazbu na 1q42.3-q43 (maximální vícebodové lod skóre 5,40). Konstrukcí haplotypů a analýzou rekombinací upřesnili minimální interval obsahující lokus, který označili MCUL1 (multiple cutaneous and uterine leiomyomata), na oblast přibližně 14 cM, lemovanou markery D1S517 a D1S2842. Studie ztráty alel u nádorů ukázaly, že MCUL1 může působit jako nádorový supresor. Alam et al. (2001) naznačili, že gen MCUL1 může skrývat varianty s nízkou penetrancí predisponující k běžné formě děložních myomů a/nebo může podléhat somatické mutaci u sporadických leiomyomat.

Launonen et al. (2001) na základě analýzy genetických markerů zmapovali gen pro dědičnou náchylnost k děložním leiomyomům a karcinomu ledvin, který nazvali HLRCC, do oblasti 1q42-q44. Tento gen se nachází v oblasti 1q42-q44. Naznačili, že gen HLRCC je pravděpodobně nádorový supresor.

V návaznosti na prokázání, že syndrom mnohočetného leiomyomu i leiomyomatózy/karcinomu ledvinných buněk mapuje chromozom 1q42.3-q43, identifikovali Tomlinson et al. (2002) 15 různých heterozygotních zárodečných mutací v genu FH (viz např, 136850.0003-136850.0006) v 25 rodinách s tímto onemocněním. Šest rodin z Velké Británie mělo stejnou mutaci (N64T; 136850.0004). Aktivita tohoto enzymu cyklu kyseliny trikarboxylové byla snížena v lymfoblastoidních buňkách jedinců s leiomyomatózou. Enzym působí jako nádorový supresor u familiárních leiomyomatóz a jeho naměřená aktivita byla velmi nízká nebo chyběla v nádorech od jedinců s leiomyomatózou, což odpovídá hypotéze Knudsonova 2-hitu. Výsledky poskytly vodítka k patogenezi fibroidů a zdůraznily význam mutací housekeepingových a mitochondriálních proteinů v patogenezi běžných typů nádorů.

Wei et al. (2006) identifikovali 14 heterozygotních mutací v genu FH, včetně 9 nových mutací, u postižených členů 13 rodin s HLRCC a 8 rodin s mnohočetnými kožními a děložními leiomyomy. Čtyři nepříbuzné rodiny měly mutaci R58X (136850.0003) a 5 nepříbuzných rodin mělo mutaci R190H (136850.0007). Kožní leiomyomata byla přítomna v 16 (76 %) z 21 rodin, a to od mírných až po závažné. Všech 22 nositelek mutace ze 16 rodin mělo děložní myomy. Nádory ledvin se vyskytovaly u 13 (62 %) z 21 rodin. Nebyly zjištěny žádné korelace mezi genotypem a fenotypem.

V rámci studie francouzského Národního onkologického institutu Gardie et al. (2011) identifikovali 32 různých heterozygotních zárodečných mutací v genu FH, včetně 21 nových mutací, u 40 (71,4 %) z 56 rodin s prokázaným HLRCC. Kromě toho byly mutace FH nalezeny u 4 (17,4 %) z 23 probandů s izolovaným papilárním renálním karcinomem typu 2, včetně 2 pacientů bez rodinné anamnézy. Studie funkční exprese in vitro ukázaly, že všechny mutace způsobily přibližně 50% snížení enzymatické aktivity FH. Kromě toho bylo ve 3 rodinách 5 asymptomatických nositelů mutace, což svědčí o neúplné penetranci. Výsledky naznačily, že karcinom ledvinného kalu může být jediným projevem této poruchy. Nebyly zjištěny žádné korelace mezi genotypem a fenotypem.

Shuch et al. (2020) analyzovali dostupné soubory dat sekvenování, aby odhadli frekvenci nosičství mutací FH a určili celoživotní penetranci rizika karcinomu ledvin HLRCC. Analýzou sekvenačních dat FH v databázích 1000 Genomes Project (1000GP) a ExAC Shuch et al. (2020) vytvořili 3 úrovně rizika variant na základě pravděpodobnosti škodlivých následků: úroveň variant 1 (VT1), zahrnující „patogenní“ a „pravděpodobně patogenní“ mutace hlášené v ClinVar; úroveň variant 2 (VT2), zahrnující mutace se ztrátou funkce (předčasné stop kodony a varianty se ztrátou stop a start); a úroveň variant 3 (VT3), zahrnující všechny missense mutace, které pravděpodobně mají funkční následky. ExAC obsahoval 11 změn FH zařazených do VT1 s celkovou frekvencí nosičství 0,000744 a žádná nebyla identifikována v 1000GP. Frekvence změn FH VT1+VT2 v ExAC byla 0,00111 a v 1000GP 0,0008. Frekvence změn VT1+VT2+VT3 FH byla 0,00254 v ExAC a 0,00120 v 1000GP. Shuch et al. (2020) dále odhadli roční počet případů karcinomu ledvin, které byly připsány HLRCC (HLRCC/RCC) na základě 3 různých kohort, a odhady se pohybovaly od 0,4 % do 1,41 % případů RCC. To poskytlo roční incidenci HLRCC/RCC v rozmezí 202 až 703 případů/rok ve Spojených státech. Na základě těchto odhadů ročního počtu případů HLRCC/RCC a frekvence variant VT1+VT2 se celoživotní penetrance RCC u nositelů mutace FH pohybovala od 3,9 do 12,8 % na základě údajů z ExAC a od 5,3 do 17,3 % na základě údajů z 1000GP.

Fryns et al. (1985) popsali těžce mentálně retardovanou ženu s trizomií 9p/18pter monozomií. Pacientka byla hodnocena jako osoba s fenotypovými znaky typickými pro trizomii 9p (Rethore et al., 1970), ale měla také mnohočetné kožní leiomyomy, z nichž některé byly nodulární, některé lineární a všechny vypadaly spíše jako keloidy. Autoři vznesli otázku, zda se nejedná o další příklad specifické chromozomální delece (18pter) u dominantně dědičného mnohočetného nádoru, jako je retinoblastom a nefroblastom.