Ei-ketoottinen hyperglyseremia

Oletko varma, että potilaallasi on ei-ketoottinen hyperglyseremia? Mitkä ovat tyypilliset löydökset tälle sairaudelle?

On olemassa tiettyjä merkkejä ja oireita, joiden pitäisi herättää kysymys ”onko potilaallani NKH?”. Potilaat ovat tyypillisesti pikkulapsia, joilla on seuraavat oireet:

• Hypotonia

• Myoklooniset nykäykset/kouristukset

• Kooma

Klassinen EEG-löydös: Burst Suppression

Keskeiset laboratoriolöydökset: Kohonnut aivoselkäydinnesteen ja seerumin glysiinipitoisuus

Millä muulla sairaudella/tilalla on yhteisiä oireita?

Sairaudet/tilanteet, jotka voivat jäljitellä ei-ketoottista hyperglyskinemiaa:

1. Hypoksinen iskeeminen enkefalopatia, johon liittyy kouristuskohtauksia ja kooma.

2. Kouristuskohtauksia ja kooma. Lääkkeet, kuten valproiinihappo ja barbituraatit, jotka aiheuttavat glysiinin kohoamista ja vastaavasti burst-suppressiota EEG:ssä.

3. Ohimenevä glysiini-enkefalopatia yleensä, koska se on tila, johon liittyy kouristuksia, burst-suppressiota EEG:ssä ja ohimeneviä biokemiallisia piirteitä, jotka viittaavat NKH:hon. Tämä alun perin Bonehin vuonna 1996 kuvaama tila on edelleen kiistanalainen. Joidenkin kirjallisten tietojen mukaan tätä tilaa sairastavat potilaat kantavat mutaatioita GLDC-geenissä, joka on NKH:ssa mukana oleva geeni. Tätä tilaa sairastavilla potilailla on vain ohimeneviä glysiinin kohoamisia aivoselkäydinnesteessä ja plasmassa.

4. Orgaaniset happoemiat eli metyylimalonihappoasidemia, isovalokaarihappoasidemia ja propionihappoasidemia voivat kaikki aiheuttaa glysiinin kohoamisia, mutta ne nähdään kuitenkin ketoosin yhteydessä.

5. Glysiinin kohoamista voidaan havaita virtsassa potilailla, joilla on tyypin I tai II hyperprolinemia, hyvänlaatuinen hyperglykinuria tai familiaalinen iminoglykinuria.

6. Kohtauksia aiheuttava pyridoksimiini-5′-fosfaattioksidaasin puutos aiheuttaa EEG:ssä burst-suppressiota, mutta kohtaukset kuitenkin reagoivat, kun pyridoksaali-5′-fosfaattia annetaan.

7. Muut vastasyntyneiden kouristuksia aiheuttavat synnynnäiset aineenvaihduntavirheet, kuten peroksisomihäiriöt, molybiinikofaktorin puutos, B6- ja B9-vitamiinista riippuvaiset kouristukset ja fosfoglyseraattidehydrogenaasin puutos.

8. Hypotermia voi johtaa EEG:ssä burst-suppressioon, joka luo löydöksen, joka on havaittu samalla tavalla glysiini-enkefalopatiassa.

Mikä aiheutti tämän taudin kehittymisen tähän aikaan?

• Vähemmistö potilaista ilmaantuu vastasyntyneenä. Yli 80 %:lla tuolloin esiintyvistä potilaista on vaikea NKH:n muoto ja noin 15 %:lla taudin lievempi muoto. Myöhemmin imeväisiässä ilmenevistä potilaista noin puolella on vaikea muoto ja puolella lievempi muoto. Epätyypillisiä tautimuotoja voi esiintyä lapsuudessa ja aikuisuudessa, mutta tämä muoto on paljon harvinaisempi.

• Homotsygoottinen periytyminen mutaatioissa jossakin kolmesta tunnetusta geenistä, jotka liittyvät glysiinin enkefalopatiaan ja glysiinin pilkkoutumisjärjestelmän komponentteihin i.eli GLCD (GCS:n P-proteiinikomponentti), AMT (GCS:n T-proteiini) ja GCSH (GCS:n H-proteiinikomponentti).

• Mahdollisesti mutaatioiden periytyminen GCS-kompleksin kofaktorien i.eli lipolytranseraasi II:ssa, pyridoksaali-P:ssä ja GLYT1:ssä, joka on entsyymi, joka osallistuu glysiinin kuljettamiseen astrosyyttiin.

• Altistuminen valproiinihapolle ja barbituraateille, jotka voivat pahentaa esitystä lisäämällä glysiinipitoisuuksia.

• Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että glysiini-enkefalopatian ilmaantuvuus Suomessa on 1/55 000 vastasyntynyttä ja vastaava tutkimus Kanadan Brittiläisessä Kolumbiassa osoitti ilmaantuvuuden olevan 1/63 000. Useita mutaatioita on tunnistettu verenperintönä syntyneissä arabi- ja israelilaispopulaatioissa. Erillistä mutaatiota esiintyy Uudessa-Seelannissa ja Alankomaiden eteläosassa.

Mitä laboratoriotutkimuksia sinun pitäisi pyytää diagnoosin varmistamiseksi? Miten sinun tulisi tulkita tuloksia?

• Keskeisiin laboratoriotutkimuksiin NKH:ta epäilevän potilaan arvioimiseksi kuuluvat samanaikaiset aivoselkäydinnesteen ja plasman aminohapot glysiinisuhteen määrittämiseksi. NKH:n diagnoosi edellyttää samanaikaista (tunnin tai kahden sisällä) plasman ja CSF:n aminohappojen määritystä.

• EEG olisi myös suoritettava ja sitä olisi arvioitava B-kompleksivitamiinien B6, B9 antamisen yhteydessä.

Olisiko kuvantamistutkimuksista apua? Jos on, niin mitkä?

• Pään ultraäänitutkimus tulisi tehdä verenvuodon, iskemian tai kalkkialueiden poissulkemiseksi kliinisen esityksen mahdollisina syinä. Tämän jälkeen tarvitaan magneettikuvaus (MRI) ja tietokonetomografia (CT), jotta voidaan arvioida muita kouristusten syitä.

Diagnoosin varmistaminen

• Jokaista vastasyntynyttä, jolla esiintyy hypotoniaa, selittämätöntä koomaa ja kouristuskohtauksia, tai lapsia, joilla on kouristuskohtauksia, hypotoniaa ja kehitysviivästymiä, on harkittava ei-ketoottista hyperglyseremiaa. Ensimmäinen askel tässä diagnoosissa on plasman, CSF:n ja virtsan glysiinipitoisuuden mittaaminen. NKH:ta sairastavilla henkilöillä glysiini on koholla. Liquor ja plasma olisi mitattava mahdollisimman lähellä toisiaan. NKH-diagnoosiin viittaa aivoselkäydinnesteen glysiinin yksittäinen kohoaminen ja siitä johtuva epänormaali aivoselkäydinnesteen ja plasman glysiinisuhde. Verinen hana mitätöi tulokset, ja yritykset käyttää korjauskertoimia saa tehdä vain biokemiallinen geneetikko (ks. taulukko I).

• Maksan GCS:n entsymaattinen aktiivisuus voi vahvistaa diagnoosin kliiniseltä pohjalta, jos aivoselkäydin- ja plasmalöydökset ovat poikkeavia. GCS:n aktiivisuuden mittaamiseen tarvitaan 80 mg maksaa. Glysiininvaihtomäärityksen ja glysiinin pilkkoutumisentsyymimäärityksen suorittamiseen tarvitaan 200 mg maksaa.

• Mutaatioita seuraavissa geeneissä GLDC, AMT ja GCSH löytyy kumulatiivisesti 95 %:lla potilaista, joilla on glysiinin pilkkoutumisentsyymin puutos.

• 13C-glysiinin hengitystesti on kehitteillä, mutta se ei ole tällä hetkellä saatavilla kliinisenä testinä.

Jos pystyt vahvistamaan, että potilaalla on ei-ketoottinen hyperglyskinemia, millainen hoito olisi aloitettava?

Jos NKH-diagnoosi on tehty, on harkittava huolellisesti, pitäisikö mitään hoitoa ylipäätään aloittaa.

Ei ole olemassa tehokkaita keinoja vaikean glysiini-enkefalopatian hoitoon.

On jonkin verran näyttöä siitä, että lapsilla, joilla on mutaatioita, jotka tuottavat jonkin verran jäljellä olevaa GCS-entsyymin aktiivisuutta, hoitotulos paranee ja plasman glysiinipitoisuudet laskevat verrattuna myöhään hoidettuihin tai hoitamattomiin kontrolleihin, kun heitä hoidetaan natriumbentsoaatilla.

Natriumbentsoaattia annetaan suun kautta. Annokset vaihtelevat 250mg/kg/vrk ja 750mg/kg/vrk välillä, ja niiden on osoitettu alentavan plasman glysiinipitoisuutta normaalialueelle. Hoito EI laske aivoverenkierron glysiinipitoisuutta. Refluksilääkkeet, kuten protonipumpun estäjät ja H2-antagonistit, johtavat bentsoaatin lisääntyneeseen metaboliaan ja aiheuttavat suuremman annostelun tarpeen.

N-metyyli-D-aspartaattireseptorikohdan antagonistit parantavat myös kiistatta hoitotulosta, kun ne aloitetaan varhain.

NMDA-reseptoriantagonisteja, kuten dekstrometorfaania, ketamiinia ja felbamaattia, on käytetty.

Dekstrometorfaanin on osoitettu vähentävän kohtauksia joillakin potilailla. Dekstrometorfaanin annostus vaihtelee välillä 5-15 mg/kg/vrk.

Tärkein toimenpide, joka olisi toteutettava, kun NKH:ta epäillään vahvasti tai se on varmistettu, on perhetapaaminen, jossa keskustellaan taudin luonnollisesta taudinkulusta ja palliatiivisten toimenpiteiden mahdollisuudesta. Tehokas perinnöllisyysneuvonta on ratkaisevan tärkeää ja ajallisesti herkkää.

Muita pidempiaikaisia hoitomuotoja ovat epilepsialääkkeet (valproiinihappoa tulisi välttää, koska se pahentaa oireita), gastrostomiaputki ruokintaongelmien vuoksi, refluksilääkkeet ja fysioterapia.

Mitkä ovat kuhunkin hoitovaihtoehtoon liittyvät haittavaikutukset?

NKH on diagnoosi, jonka luonnollista etenemisvaihtoehtoa on kuvattu (Hoover-Fong et al 2005). Vaikeassa taudissa mikä tahansa hoito voi pitkittää kuolemaa ja antaa väärää toivoa. Epilepsialääkkeillä on useita erityisiä mahdollisia haittavaikutuksia. Valproiinihappoa tulisi erityisesti välttää, koska se pahentaa oireita. Dekstrometorfaani on yhdistetty aivohalvaukseen. Hypokalsemia on natriumbentsoaatin antamisen merkittävä haittavaikutus.

Mitkä ovat ei-ketoottisen hyperglyseremian mahdolliset seuraukset?

Tapaamisessa perheen kanssa, jossa keskustellaan NKH:sta, on tärkeää olla selväsanainen taudin luonnollisen kulun suhteen. Jos lapsi selviää ensiesityksestä, hänen elämänlaatunsa on huono, lapset eivät todennäköisesti koskaan pääse liikkumaan, vakavat kohtaukset ovat yleisiä ja äärimmäisiä käyttäytymisongelmia esiintyy. Lisäksi skolioosi, ravitsemusongelmat, henkinen jälkeenjääneisyys ja vakava spastisuus ovat todennäköisiä.

Lasten, joilla on taudin vaikea muoto, joka edustaa valtaosaa tapauksista, kehityskerroin on <20. Lievemmissä tautitapauksissa kehityskertoimen arvo on ehkä suurempi.

Kahdellakymmenellä prosentilla vastasyntyneenä tai imeväisiässä ilmenevistä lapsista on lievempi lopputulos.

Potilailla, joilla on klassinen vastasyntyneenä ilmenevä taudinkuva, oireet ilmenevät ensimmäisten tuntien tai päivien aikana, ja ne ovat etenevässä velttoudessa, hypotoniassa, uniapneassa, ja ne kuolevat, jos ei ole ryhdytty aggressiivisiin toimenpiteisiin.

Raskasasteisessa taudinkuvassa ei saavuteta kehitystasoja. Kohtaukset ovat sääntö ja vaativat yleensä monilääkitystä. Muita yleisiä löydöksiä ovat skolioosi, ruokintahäiriöt ja spastisuus.

Potilaat, joilla on lievempiä tautimuotoja, joissa esiintyy jonkin verran entsymaattista aktiivisuutta, voivat saavuttaa kehityskertoimen jossain 20-65 välillä. Potilaat voivat kävellä, heidän kielitaitonsa on rajoittunut ja he voivat olla vuorovaikutuksessa hoitajien kanssa. NKH-potilaita koskevassa katsauksessa vain 20 prosenttia lapsista oppi kävelemään ja sanomaan tai viittomaan sanoja. Näillä potilailla oli myös taipumus olla hyperaktiivisia. Mielenkiintoista on, että potilaat, joilla oli korealaisia liikkeitä, pärjäsivät yleensä paremmin.

Atyypilliset muodot vaihtelevat lievästä taudista, joka voi puhjeta milloin tahansa imeväisikäisestä aikuisuuteen, vaikeaan, jatkumattomaan tautiin, joka puhkeaa myöhemmällä iällä.

Steiner raportoi vuonna 1996 neljästä lapsesta, joilla oli lievä älyllinen kehitysvammaisuus ja joilla oli korean, pystysuuntaisen katseen lamaannuttamisen tai deliriumin jaksoja, ja jotka esiintyivät kuumetaudin yhteydessä. Yhtä näistä potilaista hoidettiin valproiinihapolla, jonka arveltiin johtaneen raportoidun potilaan akuuttiin dekompensaatioon.

Myöhään alkavaa tautia, johon liittyy invalidisoivia seurauksia, on kuvattu useilla henkilöillä. Näiden henkilöiden ilmenemismuodot vaihtelivat optisesta atrofiasta ilman kouristuksia tai kognitiivisia häiriöitä lievään älylliseen kehitysvammaisuuteen ja vaikeaan älylliseen kehitysvammaisuuteen ja kouristuksiin.

Mitkä aiheuttavat tämän taudin ja kuinka yleinen se on?

Israelin arabikylissä esiintyvissä sukusiitoksissa GLDC:n ja AMT:n mutaatiot ovat syynä glysiinienkefalopatian suureen esiintyvyyteen.

Miten nämä taudinaiheuttajat/geenit/altistukset aiheuttavat taudin?

Glysiinin pilkkomiskompleksin muodostavien geenien – eli GLDC:n, AMT:n ja GCSH:n – mutaatioissa voi esiintyä sekvenssivariantteja tai eksonisia ja kokonaisen geenin deleetioita.

Millaisia komplikaatioita taudista tai taudin hoidosta on odotettavissa?

Kuten aiemmin on todettu, lopputulos on huono potilailla, joilla on klassista nkh:ta. Epilepsialääkkeet voivat pahentaa kohtauksia.

Onko käytettävissä muita laboratoriotutkimuksia; jopa sellaisia, jotka eivät ole yleisesti saatavilla?

Lapsille, joiden epäillään sairastavan NKH:ta, tulisi tehdä täydellinen metabolinen seulonta, johon sisältyvät plama-aminohapot, ammoniakki, CSF:n aminohapot, laktaattipitoisuus, elektrolyyttipaneeli, virtsa-analyysi, valtimoverikaasuanalyysi, tuoreen virtsan sulfiittien toteaminen (arvioimalla molybdeenikofaktorin puutos), virtsan oroottihapot, virtsan aminohapot ja virtsan orgaaniset hapot. Samanaikaiset (ajallisesti mahdollisimman lähellä toisiaan olevat) CSF-aminohapot ja plasman aminohapot ovat välttämättömiä diagnoosin tekemisen kannalta.

Sekvenssi- ja deleetioanalyysit voidaan lähettää sen jälkeen, kun biokemialliset testit paljastavat diagnoosin.

Miten ei-ketoottista hyperglyseremiaa voidaan ennaltaehkäistä?

NKH:ta periytyy autosomaalisesti resessiivisesti. Hedelmöitymishetkellä jokaisella sairastuneen yksilön täyssisaruksella on 25 %:n mahdollisuus sairastua, 50 %:n mahdollisuus olla oireeton kantaja ja 25 %:n mahdollisuus olla sairastumaton eikä kantaja. Kun riskisisaruksen tiedetään olevan sairastumaton, hänen mahdollisuutensa olla kantaja on 2/3. Useimmat NKH:ta sairastavat henkilöt eivät lisäänny. Kantajatestaus ja prenataalitestaus ovat mahdollisia, jos tautia aiheuttavat mutaatiot suvussa tunnetaan. t2]

Mitä näyttöä on?

Hamosh, A, Van Hove, J. ”Concerns regarding transience and heterozygosity in neonatal hyperglycinemia”. Ann Neurol. vol. 53. 2003. s. 685

Hennerman, JB. ”Clinical variability in glycine encephalopathy”. Fut Neurol. vol. 1. 2006. pp. 621-630.

Sener, RN. ”Nonketoottinen hyperglysinemia: diffuusion magneettikuvauslöydökset”. J Comput Assist Tomogr. vol. 27. 2003. pp. 538-540.

Jatkuvia kiistoja etiologiasta, diagnoosista ja hoidosta

Keskustelua käydään hoidosta ja siitä, pitäisikö se ylipäätään aloittaa, kun otetaan huomioon NKH-potilaiden huono hoitotulos.

Korman ym. ovat raportoineet hyötyjä, joita saadaan, kun käytetään aggressiivisia NMDA-reseptorin salpaajia ja bentsoaattia ensimmäisten kahden elinvuoden aikana henkilöillä, joilla on jäljellä oleva entsyymin toiminta. Hyöty on raportoitu yleensä parempana neurologisena kehitystuloksena verrattuna myöhään hoidettuihin kontrolleihin.