Nem ketotikus hiperglicinémia

Sajnos nem ketotikus hiperglicinémiája van a betegnek? Melyek a betegségre jellemző leletek?

Vannak bizonyos jelek és tünetek, amelyek felvetik a kérdést, hogy “van-e a betegemnek NKH-ja?”. A betegek tipikusan csecsemők, akiknél a következők fordulnak elő:

• Hypotónia

• Myoklonikus rángások/rohamai

• Kóma

Klasszikus EEG-lelet: Burst Suppression

Főbb laboratóriumi leletek:

Mely más betegség/állapot osztozik ezeken a tüneteken?

Betegségek/állapotok, amelyek utánozhatják a nem ketotikus hiperglicinémiát:

1. Hypoxiás ischaemiás encephalopathia, amely görcsökkel és kómával jelentkezik.

2. Hipoxiás ischaemiás encephalopathia. Olyan gyógyszerek, mint a valproinsav és a barbiturátok, amelyek a glicin emelkedését, illetve az EEG-n burst-szupressziót okoznak.

3. Átmeneti glicin encephalopathia általában, mivel ez egy olyan állapot, amely görcsrohamokkal, EEG-n burst-szupresszióval és átmeneti NKH-ra utaló biokémiai jellemzőkkel jár. Ez az eredetileg Boneh által 1996-ban leírt állapot továbbra is ellentmondásos. Egyes irodalmi adatok szerint az ebben az állapotban szenvedő betegek az NKH-ban szerepet játszó GLDC gén mutációjának hordozói. Az ebben az állapotban szenvedő betegeknél csak átmenetileg emelkedik a glicinszint a liquorban és a plazmában.

4. A szerves acidémiák, azaz a metilmalonsavhiány, az izovalársavhiány és a propionsavhiány mind okozhatnak glicinszint-emelkedést, azonban ezek ketózissal együtt jelentkeznek.

5. Az organikus acidémiák, azaz a metilmalonsavhiány, az izovalársavhiány és a propionsavhiány mind okozhatnak glicinszint-emelkedést. I. vagy II. típusú hyperprolinémiában, jóindulatú hyperglycinuriában vagy familiáris iminoglycinuriában szenvedő betegek vizeletében glicin emelkedés észlelhető.

6. A rohamokat kiváltó piridoximin-5′-foszfát-oxidáz-hiány az EEG-n burst-szuppressziót produkál, azonban a rohamok reagálnak, ha piridoxal-5′-foszfátot adunk.

7. Egyéb veleszületett anyagcsere-hibák, amelyek újszülöttkori rohamokat okoznak, mint például a peroxiszóma-rendellenességek, a molibenumkofaktor-hiány, a B6- és B9-vitaminfüggő rohamok és a foszfoglicerát-dehidrogenáz-hiány.

8. A hipotermia az EEG-n burst-szuppresszióhoz vezethet, ami a glicin encephalopathiában hasonlóan megtalálható leletet hoz létre.

Mitől alakul ki ez a betegség ebben az időben?

• A legtöbb beteg az újszülöttkorban jelentkezik. Az ebben az időszakban jelentkező betegek több mint 80%-ának az NKH súlyos formája, és körülbelül 15%-ának a betegség enyhébb formája. A csecsemőkorban később jelentkező betegek nagyjából felénél a súlyos, felénél pedig az enyhébb formája fordul elő. A betegség atipikus formái gyermek- és felnőttkorban is előfordulhatnak, de ez a forma sokkal ritkább.

• A glicin encephalopathiával és a glicin hasítórendszer összetevőivel kapcsolatos három ismert gén egyikében lévő mutáció homozigóta öröklődése i.azaz GLCD (a GCS P-protein komponense), AMT (a GCS T-proteinje) és GCSH (a GCS H-protein komponense).

• Potenciálisan a GCS-komplex kofaktoraival kapcsolatos mutációk öröklődése i.azaz a lipolytranszferáz II, a piridoxal-P és a GLYT1 enzim, amely a glicin asztrocitákba történő szállításában vesz részt.

• Valproinsavnak és barbiturátoknak való kitettség, amelyek a glicinszint növelésével súlyosbíthatják a megjelenést.

• Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a glicin encephalopathia előfordulása Finnországban 1/55 000 újszülöttnél, és egy hasonló vizsgálat a kanadai British Columbiában 1/63 000 újszülöttnél mutatta ki az előfordulást. Számos mutációt azonosítottak vérszerinti arab és izraeli populációkban. Külön mutáció van jelen Új-Zélandon és Hollandia déli részén.

Milyen laboratóriumi vizsgálatokat kell kérnie a diagnózis megerősítéséhez? Hogyan kell értelmeznie az eredményeket?

• A NKH-gyanús beteg értékeléséhez szükséges legfontosabb laboratóriumi vizsgálatok közé tartozik a liquor- és plazmaaminosavak egyidejű vizsgálata a glicin arány meghatározására. Az NKH diagnózisához egyidejű (egy-két órán belül) plazma- és liquor-aminosavak meghatározása szükséges.

• EEG-t is el kell végezni, és B-komplex B6, B9 vitaminok adásával együtt kell értékelni.

Segítséget jelentenek-e a képalkotó vizsgálatok? Ha igen, melyek?

• Egy fejultrahangot kell végezni, hogy kizárjuk a vérzést, az iszkémiát vagy a meszesedéses területeket, mint a klinikai megjelenés lehetséges okait. Ezt követően mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) és komputertomográfia (CT) szükséges a roham egyéb okainak felmérésére.

A diagnózis megerősítése

• Minden olyan újszülöttnél, aki hipotóniával, megmagyarázhatatlan kómával és rohamokkal jelentkezik, vagy olyan gyermekeknél, akiknél rohamok, hipotónia és fejlődési késés jelentkezik, nemketotikus hyperglycinémiára kell gondolni. A diagnózis első lépése a plazma, a liquor és a vizelet glicinszintjének mérése. Az NKH-ban szenvedő egyéneknél emelkedett a glicinszint. A liquort és a plazmát a lehető legközelebbi időpontban kell mérni. A liquor-glicin izolált emelkedése és az ebből eredő kóros liquor-plazma-glicin arány az NKH diagnózisára utal. A vércsapolás érvényteleníti az eredményeket, és korrekciós faktorok alkalmazására irányuló kísérleteket csak biokémiai genetikus végezhet (lásd I. táblázat).

• A GCS enzimatikus aktivitása a májban klinikai alapon megerősítheti a diagnózist, ha a liquor- és plazmaleletek kórosak. A GCS aktivitásának méréséhez 80 mg májra van szükség. A glicincsere-vizsgálat és a glicinhasító enzim vizsgálatához 200 mg májra van szükség.

• A glicinhasító enzimhiányos betegek 95%-ánál kumuláltan a következő gének GLDC, AMT és GCSH mutációi találhatók.

• A 13C-glicin kilégzési teszt kifejlesztése folyamatban van, de klinikai tesztként jelenleg nem áll rendelkezésre.

Ha igazolja, hogy a betegnél nem ketotikus hiperglicinémia áll fenn, milyen kezelést kell indítani?

Ha a NKH diagnózisát felállították, alaposan meg kell fontolni, hogy egyáltalán meg kell-e kezdeni bármilyen kezelést.

A súlyos glicin encephalopathia kezelésére nincs hatékony eszköz.

Van némi bizonyíték arra, hogy a némi maradék GCS enzimaktivitást biztosító mutációkkal rendelkező gyermekek kimenetele javul, és csökkent plazma glicinszintet érnek el a későn kezelt vagy kezeletlen kontrollokhoz képest, ha nátrium-benzoáttal kezelik őket.

A nátrium-benzoátot szájon át kell adni. Az adagok 250mg/kg/nap és 750mg/kg/nap között mozognak, és kimutatták, hogy a plazma glicinkoncentrációját a normál tartományba csökkentik. A kezelés NEM csökkenti a CSF glicinkoncentrációt. A refluxgyógyszerek, mint a protonpumpa-gátlók és a H2-antagonisták a benzoát fokozott metabolizmusához vezetnek, és nagyobb adagolás szükségességét okozzák.

Az N-metil-D-aszpartát receptorhely antagonisták is vitathatóan javítják az eredményt, ha korán kezdik.

NMDA-receptor-antagonistákat, például dextrometorfánt, ketamint és felbamátot alkalmaztak.

A dextrometorfánról kimutatták, hogy egyes betegeknél csökkenti a rohamokat. A dextrometorfán adagolása 5 és 15mg/kg/nap között mozog.

A fő beavatkozás, amelyre az NKH erős gyanúja vagy megerősítése esetén kerüljön sor, egy családi megbeszélés a betegség természetes lefolyásának és a palliatív intézkedések lehetőségének megbeszélése céljából. A hatékony genetikai tanácsadás kulcsfontosságú és időérzékeny.

Az egyéb hosszabb távú kezelések közé tartoznak az antiepileptikumok (a valproinsav kerülendő, mivel súlyosbítja a tüneteket), a gasztrosztómiás szonda a táplálkozási problémák miatt, a refluxellenes gyógyszerek és a fizikoterápia.

Melyek az egyes kezelési lehetőségekhez kapcsolódó mellékhatások?

A NKH olyan diagnózis, amelynek természetes lefolyását leírták (Hoover-Fong et al 2005). Súlyos betegség esetén bármilyen kezelés meghosszabbíthatja a halált és hamis reményt adhat. Az epilepsziaellenes szereknek számos specifikus lehetséges mellékhatása van. A valproinsav kifejezetten kerülendő, mivel súlyosbítja a tüneteket. A dextrometorfán stroke-ot okozhat. A hipokalcémia a nátrium-benzoát adásának jelentős mellékhatása.

Melyek a nem ketotikus hiperglicinémia lehetséges kimenetelei?

A családdal való találkozáskor, amikor az NKH-ról beszélünk, fontos, hogy a betegség természetes lefolyását illetően egyértelműek legyünk. Ha a gyermek túléli a kezdeti megjelenést, az életminősége rossz lesz, a gyermekek valószínűleg soha nem lesznek mobilisak, gyakoriak a súlyos rohamok és a szélsőséges viselkedési problémák. Ezen kívül skoliózis, táplálkozási problémák, mentális retardáció és súlyos spaszticitás valószínű.

A betegség súlyos formájában szenvedő gyermekeknél, akik az esetek többségét teszik ki, a fejlődési hányados <20. Az enyhébb betegség eseteiben a fejlődési hányados talán nagyobb.

Az újszülöttként vagy csecsemőkorban jelentkező csecsemők húsz százalékának kimenetele enyhébb.

A klasszikus újszülöttkori megjelenésű betegeknél a tünetek az élet első óráiban-napjaiban jelentkeznek, progresszív letargia, hipotónia, apnoe és agresszív beavatkozás hiányában halál.

A súlyos esetek nem érik el a fejlődési mérföldköveket. A rohamok a szabály, és általában polifarmáciai kezelést igényelnek. Egyéb gyakori leletek közé tartozik a scoliosis, a táplálkozási zavar és a spaszticitás.

A betegség enyhébb formáiban szenvedő betegek, akiknél némi enzimaktivitás van jelen, valahol 20-65 közötti fejlődési hányadost érhetnek el. A betegek járhatnak, korlátozottan beszélhetnek és interakcióba léphetnek a gondozókkal. Az NKH-ban szenvedő betegek áttekintésében a gyermekeknek csak 20%-a tanult meg járni és szavakat mondani vagy jelelni. Ezek a betegek általában hiperaktívak is voltak. Érdekes módon a koreai mozgással rendelkező betegek általában jobban boldogultak.

Atipikus formák az enyhe betegségtől, amely bármikor, csecsemőkortól a felnőttkorig kezdődhet, a később kezdődő súlyos, csillapíthatatlan betegségig terjednek.

Steiner 1996-ban 4 gyermekről számolt be, akiknél enyhe értelmi fogyatékosság és chorea, vertikális tekintetbénulás és delírium epizódok jelentkeztek lázas betegség idején. Az egyik beteget valproinsavval kezelték, ami feltehetően a bejelentett betegnél az akut dekompenzációhoz vezetett.

A késői kezdetű, legyengítő következményekkel járó betegséget több egyénnél is leírták. Ezeknek az egyéneknek a megnyilvánulásai a görcsrohamok és kognitív károsodás nélküli optikai atrófiától az enyhe értelmi fogyatékosságon át a súlyos értelmi fogyatékosságig és görcsrohamokig terjedtek.

Mi okozza ezt a betegséget és mennyire gyakori?

Az izraeli arab falvakban előforduló vérrokonságban a GLDC és AMT mutációi felelősek a glicin encephalopathia nagy gyakoriságáért.

Hogyan okozzák ezek a kórokozók/gének/expozíciók a betegséget?

A glicinhasadási komplexet alkotó gének – azaz a GLDC, AMT és GCSH – mutációi szekvencia-variánsok vagy exonikus és teljes géndeléciók lehetnek.

Milyen szövődményekre lehet számítani a betegség vagy a betegség kezelése során?

Amint korábban említettük, a klasszikus NKH-ban szenvedő betegek kimenetele rossz. Az epilepsziaellenes gyógyszerek súlyosbíthatják a rohamokat.

Léteznek további laboratóriumi vizsgálatok; akár olyanok is, amelyek nem állnak széles körben rendelkezésre?

A NKH-ra gyanús gyermekeknek teljes anyagcsere-szűrést kell végezniük, beleértve a plama-aminosavakat, ammóniát, liquor-aminosavakat, laktátszintet, elektrolitpanelt, vizeletvizsgálatot, artériás vérgázt, friss vizeletet szulfitokra (a molibdén kofaktor hiányának felmérésére), vizelet-orotinsavakat, vizelet-aminosavakat és vizelet-organikus savakat. A diagnózis felállításához elengedhetetlen a liquor-aminosavak és a plazma-aminosavak egyidejű (a lehető legközelebbi időpontban történő) vizsgálata.

A biokémiai vizsgálat után a diagnózis felállítása után küldhető el a szekvencia- és deléciós vizsgálat.

Hogyan lehet megelőzni a nem ketotikus hiperglicinémiát?

Az NKH autoszomális recesszív módon öröklődik. Fogantatáskor az érintett egyén minden egyes teljes testvérének 25% esélye van arra, hogy érintett, 50% esélye van arra, hogy tünetmentes hordozó, és 25% esélye van arra, hogy nem érintett és nem hordozó. Amint egy veszélyeztetett testvérről kiderül, hogy nem érintett, 2/3 az esélye annak, hogy hordozó legyen. A legtöbb NKH-ban szenvedő egyén nem szaporodik. A hordozóvizsgálat és a prenatális vizsgálat akkor lehetséges, ha a családban a betegséget okozó mutációk ismertek. t2]

Mi a bizonyíték?

Hamosh, A, Van Hove, J. “Concerns regarding transience and heterozygosity in neonatal hyperglycinemia”. Ann Neurol. vol. 53. 2003. pp. 685

Hennerman, JB. “Klinikai variabilitás a glicin encephalopathiában”. Fut Neurol. vol. 1. 2006. pp. 621-630.

Sener, RN. “Nonketotikus hiperglicinémia: diffúziós mágneses rezonanciás képalkotás leletei”. J Comput Assist Tomogr. 27. kötet. 2003. pp. 538-540.

Folyamatos viták az etiológiával, diagnózissal, kezeléssel kapcsolatban

Vita van a kezelésről és arról, hogy egyáltalán meg kell-e kezdeni, tekintettel az NKH-ban szenvedő betegek rossz kimenetelére.

Korman és munkatársai arról számoltak be, hogy az élet első 2 évében az agresszív NMDA receptor blokkolók és a benzoát alkalmazása előnyös a reziduális enzimaktivitású egyének esetében. Az előnyről általában a későn kezelt kontrollcsoportokhoz képest javuló neurofejlődési eredményként számoltak be.