Hiperglikemia nieketotyczna

Czy jesteś pewien, że Twój pacjent ma hiperglikemię nieketotyczną? Jakie są typowe objawy tej choroby?

Istnieją pewne oznaki i objawy, które powinny nasunąć pytanie „czy mój pacjent ma NKH?”. Pacjentami są zazwyczaj niemowlęta z następującymi objawami:

• Hypotonia

• Szarpnięcia miokloniczne/napady

• Koma

Klasyczne wyniki EEG: Burst Suppression

Kluczowe wyniki badań laboratoryjnych: Podwyższony poziom glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym

Jaka inna choroba/stan ma niektóre z tych objawów?

Choroby/stany, które mogą naśladować hiperglikemię nieketotyczną:

1. Niedotlenieniowa encefalopatia niedokrwienna objawiająca się napadami drgawek i śpiączką.

2. Leki, takie jak kwas walproinowy i barbiturany, które powodują odpowiednio podwyższenie stężenia glicyny i supresję burst w EEG.

3. Przemijająca encefalopatia glicynowa w ogóle, ponieważ jest to stan z napadami drgawek, supresją burst w EEG i przemijającymi cechami biochemicznymi sugerującymi NKH. Stan ten, opisany pierwotnie przez Boneha w 1996 roku, pozostaje kontrowersyjny. Część literatury podaje, że pacjenci z tym schorzeniem są nosicielami mutacji genu GLDC, który jest genem zaangażowanym w NKH. Pacjenci z tym stanem mają tylko przemijające podwyższenia glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu.

4. Kwasice organiczne tj. kwasica metylomalonowa, kwasica izowalerianowa i kwasica propionowa mogą powodować podwyższenie glicyny, jednak są one obserwowane z ketozą.

5. Podwyższone stężenie glicyny może być widoczne w moczu pacjentów z hiperprolinemią typu I lub typu II, łagodną hiperglikemią lub rodzinną iminoglikemią.

6. Niedobór oksydazy fosforanu pirydoksyminy 5′ dający początek napadom drgawkowym powoduje supresję na EEG, jednakże napady reagują po podaniu pirydoksalu-5′-fosforanu.

7. Inne wrodzone błędy metabolizmu dające początek napadów noworodków, takich jak zaburzenia peroksysomów, niedobór kofaktora molibenu, witaminy B6 i B9 zależnych napadów i niedobór dehydrogenazy fosfoglicerynianowej.

8. Hipotermia może prowadzić do tłumienia wybuchów na EEG, co jest podobnie jak w encefalopatii glicynowej.

Co spowodowało rozwój tej choroby w tym czasie?

• Większość pacjentów pojawia się w okresie noworodkowym. Ponad 80% pacjentów prezentujących się w tym czasie ma ciężką postać NKH, a około 15% ma łagodniejszą postać choroby. Spośród tych, którzy pojawiają się w późniejszym okresie niemowlęcym, mniej więcej połowa ma ciężką postać choroby, a połowa łagodniejszą. Atypowe formy choroby mogą pojawić się w dzieciństwie i w wieku dorosłym, ale ta forma jest znacznie rzadsza.

• Homozygotyczne dziedziczenie mutacji w jednym z trzech znanych genów związanych z encefalopatią glicynową i składnikami systemu rozszczepiania glicyny tj.GLCD (składnik białkowy P układu GCS), AMT (białko T układu GCS) i GCSH (składnik białkowy H układu GCS).

• Potencjalnie, dziedziczenie mutacji w kofaktorach kompleksu GCS tj.lipolytranserazie II, pirydoksalu-P i GLYT1, enzymie biorącym udział w transporcie glicyny do astrocytu.

• Ekspozycja na kwas walproinowy i barbiturany, które mogą zaostrzać przebieg choroby poprzez zwiększenie stężenia glicyny.

• Badania epidemiologiczne wykazały, że częstość występowania encefalopatii glicynowej w Finlandii wynosi 1/55 000 noworodków, a podobne badania w Kolumbii Brytyjskiej w Kanadzie wykazały, że częstość występowania wynosi 1/63 000. Kilka mutacji zostało zidentyfikowanych w spokrewnionych populacjach arabskich i izraelskich. Odrębna mutacja jest obecna w Nowej Zelandii i południowej części Holandii.

Jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby potwierdzić diagnozę? Jak należy interpretować wyniki?

• Kluczowe badania laboratoryjne do oceny pacjenta podejrzanego o NKH obejmują jednoczesne oznaczenie aminokwasów w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu w celu określenia stosunku glicyny. Rozpoznanie NKH wymaga równoczesnego (w ciągu godziny lub dwóch) oznaczenia aminokwasów w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym.

• Należy również wykonać EEG i ocenić podawanie witamin B-complex B6, B9.

Czy pomocne byłyby badania obrazowe? Jeśli tak, to które?

• Należy wykonać USG głowy, aby wykluczyć krwawienie, niedokrwienie lub obszary zwapnień jako potencjalne przyczyny obrazu klinicznego. Po wykonaniu tego badania konieczne jest wykonanie rezonansu magnetycznego (MRI) i tomografii komputerowej (CT) w celu oceny innych przyczyn napadów.

Potwierdzenie rozpoznania

• W przypadku każdego noworodka z hipotonią, niewyjaśnioną śpiączką i napadami drgawek lub u dzieci z napadami drgawek, hipotonią i opóźnieniem rozwoju należy rozważyć hiperglikemię nieketotyczną. Pierwszym krokiem w diagnostyce jest oznaczenie stężenia glicyny w osoczu, płynie mózgowo-rdzeniowym i moczu. Osoby z NKH mają podwyższone stężenie glicyny. Pomiary płynu mózgowo-rdzeniowego i osocza powinny być wykonane w jak najkrótszym czasie od siebie. Izolowane podwyższenie stężenia glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i wynikający z tego nieprawidłowy stosunek glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do glicyny w osoczu sugeruje rozpoznanie NKH. Krwawy kran unieważnia wyniki, a próby zastosowania współczynników korekcyjnych powinny być wykonywane tylko przez genetyka biochemicznego (patrz tabela I).

• Aktywność enzymatyczna GCS w wątrobie może potwierdzić diagnozę na podstawie klinicznej, jeśli wyniki badania płynu mózgowo-rdzeniowego i osocza są nieprawidłowe. Do pomiaru aktywności GCS konieczne jest pobranie 80 mg wątroby. Do wykonania oznaczenia wymiany glicyny i oznaczenia enzymu rozszczepiającego glicynę potrzebne jest 200mg wątroby.

• Mutacje w następujących genach GLDC, AMT i GCSH występują łącznie u 95% pacjentów z niedoborem enzymu rozszczepiającego glicynę.

• Test oddechowy13C-glicyny jest w trakcie opracowywania, ale obecnie nie jest dostępny jako test kliniczny.

Jeśli jest Pan w stanie potwierdzić, że pacjent ma Hiperglikemię Nieketotyczną, jakie leczenie należy rozpocząć?

W przypadku rozpoznania NKH należy dokładnie rozważyć, czy w ogóle należy rozpoczynać jakiekolwiek leczenie.

Nie ma skutecznych metod leczenia ciężkiej encefalopatii glicynowej.

Istnieją pewne dowody sugerujące, że dzieci z mutacjami oddającymi pewną resztkową aktywność enzymu GCS mają lepsze wyniki i osiągają zmniejszone stężenie glicyny w osoczu w porównaniu z późno leczonymi lub nieleczonymi grupami kontrolnymi, gdy są leczone benzoesanem sodu.

Benzoesan sodu jest podawany doustnie. Podawane dawki wahają się od 250mg/kg/dobę do 750mg/kg/dobę i wykazano, że zmniejszają stężenie glicyny w osoczu do normalnego zakresu. Leczenie NIE powoduje obniżenia stężenia glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym. Leki refluksowe, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści H2, prowadzą do zwiększonego metabolizmu benzoesanu i powodują konieczność zwiększenia dawkowania.

Antagoniści miejsca receptora N-metylo-D-asparaginianu również prawdopodobnie poprawiają wyniki leczenia, jeśli zostaną wcześnie rozpoczęte.

Stosowano antagonistów receptora NMDA, takich jak dekstrometorfan, ketamina i felbamat.

Dekstrometorfan okazał się zmniejszać liczbę napadów u niektórych pacjentów. Dawkowanie dekstrometorfanu waha się od 5 do 15mg/kg/dobę.

Główną interwencją, która powinna mieć miejsce w przypadku dużego podejrzenia lub potwierdzenia NKH jest spotkanie rodzinne w celu omówienia naturalnej historii choroby i możliwości zastosowania środków paliatywnych. Skuteczne poradnictwo genetyczne ma kluczowe znaczenie i wymaga czasu.

Inne długoterminowe metody leczenia obejmują leki przeciwpadaczkowe (należy unikać kwasu walproinowego, ponieważ nasila objawy), rurkę gastrostomijną w przypadku problemów z odżywianiem, leki przeciwrefluksowe i fizykoterapię.

Jakie są działania niepożądane związane z każdą opcją leczenia?

NKH jest rozpoznaniem, dla którego opisano historię naturalną (Hoover-Fong i wsp. 2005). W przypadku ciężkiej postaci choroby każde leczenie może przedłużać zgon i dawać fałszywą nadzieję. Leki przeciwpadaczkowe mają wiele specyficznych możliwych działań niepożądanych. Należy szczególnie unikać kwasu walproinowego, ponieważ nasila on objawy. Dekstrometorfan jest związany z wystąpieniem udaru mózgu. Hipokalcemia jest istotnym efektem ubocznym podawania benzoesanu sodu.

Jakie są możliwe następstwa hiperglikemii nieketotycznej?

Podczas spotkania z rodziną w celu omówienia NKH ważne jest, aby jednoznacznie określić naturalną historię choroby. Jeśli dziecko przeżyje początkową prezentację, jakość jego życia będzie niska, mało prawdopodobne jest, aby kiedykolwiek stało się mobilne, częste są ciężkie napady drgawkowe i obecne są ekstremalne problemy behawioralne. Ponadto, skolioza, problemy z karmieniem, upośledzenie umysłowe i ciężka spastyczność są prawdopodobne.

Dzieci z ciężką postacią choroby, która stanowi większość przypadków, mają iloraz rozwoju <20. W przypadkach łagodniejszej choroby iloraz rozwojowy może być większy.

Dwadzieścia procent niemowląt prezentujących się jako noworodki lub w okresie niemowlęcym ma łagodniejszy wynik.

Pacjenci z klasyczną postacią noworodkową manifestują objawy w ciągu pierwszych godzin do dni życia z postępującą sennością, hipotonią, bezdechem i śmiercią w przypadku braku agresywnej interwencji.

Szerokie przypadki nie osiągają kamieni milowych rozwoju. Napady są regułą i zwykle wymagają polifarmacji do zarządzania. Inne wspólne ustalenia obejmują skoliozę, zaburzenia karmienia i spastyczność.

Pacjenci z łagodniejszymi formami choroby, w których pewna aktywność enzymatyczna jest obecna, mogą osiągnąć iloraz rozwoju gdzieś pomiędzy 20-65. Pacjenci mogą chodzić, mają ograniczony język i mogą wchodzić w interakcje z opiekunami. W przeglądzie pacjentów z NKH tylko 20% dzieci nauczyło się chodzić i mówić lub podpisywać słowa. Pacjenci ci wykazywali również tendencję do nadpobudliwości. Co ciekawe, pacjenci z ruchami pląsawiczymi mieli tendencję do radzenia sobie lepiej.

Typowe formy obejmują zakres od łagodnej choroby, z początkiem w dowolnym czasie od niemowlęctwa do dorosłości, do ciężkiej, nieubłaganej choroby o późniejszym początku.

Steiner w 1996 roku zgłosił 4 dzieci z łagodną niepełnosprawnością intelektualną i epizodami pląsawicy, porażenia pionowego spojrzenia i majaczenia prezentującymi się w czasie choroby gorączkowej. Jeden z tych pacjentów był leczony kwasem walproinowym, który, jak sądzono, doprowadził do ostrej dekompensacji u opisywanego pacjenta.

Późny początek choroby z wyniszczającymi następstwami został opisany u kilku osób. Objawy u tych osób wahały się od zaniku nerwu wzrokowego bez napadów lub zaburzeń poznawczych do łagodnej niepełnosprawności intelektualnej do ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej i napadów.

Co powoduje tę chorobę i jak często występuje?

W związkach pokrewieństwa występujących w arabskich wioskach w Izraelu, mutacje w GLDC i AMT odpowiadają za wysoką częstość występowania encefalopatii glicynowej.

Jak te patogeny/geny/ekspozycje wywołują chorobę?

Mutacje genów tworzących kompleks rozszczepiający glicynę – tj. GLDC, AMT i GCSH – mogą mieć charakter wariantów sekwencji lub delecji egzonicznych i delecji całego genu.

Jakich powikłań można się spodziewać w związku z chorobą lub jej leczeniem?

Jak stwierdzono wcześniej, wyniki leczenia pacjentów z klasyczną NKH są złe. Leki przeciwpadaczkowe mogą nasilać napady.

Czy są dostępne dodatkowe badania laboratoryjne; nawet takie, które nie są powszechnie dostępne?

Dzieci, u których podejrzewa się NKH powinny mieć wykonane pełne badanie metaboliczne obejmujące aminokwasy, amoniak, aminokwasy w płynie mózgowo-rdzeniowym, poziom mleczanów, panel elektrolitów, analizę moczu, gazometrię krwi tętniczej, świeży mocz na siarczyny (ocena niedoboru kofaktora molibdenu), kwasy orotowe w moczu, aminokwasy w moczu i kwasy organiczne w moczu. Jednoczesne (jak najbardziej zbliżone w czasie) oznaczenie aminokwasów w płynie mózgowo-rdzeniowym i aminokwasów w osoczu jest niezbędne do postawienia diagnozy.

Badanie sekwencji i delecji może być wysłane po tym, jak badania biochemiczne ujawnią diagnozę.

Jak można zapobiec hiperglikemii nieketotycznej?

NKH jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. W momencie poczęcia, każde pełne rodzeństwo osoby dotkniętej chorobą ma 25% szans na bycie dotkniętym chorobą, 50% szans na bycie bezobjawowym nosicielem i 25% szans na bycie nietkniętym i niebędącym nosicielem. Gdy wiadomo, że zagrożone rodzeństwo nie jest nosicielem, szansa na to, że będzie ono nosicielem wynosi 2/3. Większość osób z NKH nie rozmnaża się. Badanie nosicielstwa i badania prenatalne są możliwe, jeśli znane są mutacje powodujące chorobę w rodzinie. t2]

Jakie są dowody?

Hamosh, A, Van Hove, J. „Concerns regarding transience and heterozygosity in neonatal hyperglycinemia”. Ann Neurol. vol. 53. 2003. pp. 685

Hennerman, JB. „Clinical variability in glycine encephalopathy”. Fut Neurol. vol. 1. 2006. pp. 621-630.

Sener, RN. „Nonketotic hyperglycinemia: diffusion magnetic resonance imaging findings”. J Comput Assist Tomogr. vol. 27. 2003. pp. 538-540.

Trwające kontrowersje dotyczące etiologii, diagnozy, leczenia

Wśród pacjentów z NKH toczy się debata na temat leczenia i tego, czy w ogóle powinno się je rozpoczynać, biorąc pod uwagę słabe wyniki pacjentów z NKH.

Korman i wsp. zgłosili korzyści z zastosowania agresywnych blokerów receptora NMDA i benzoesanu w pierwszych 2 latach życia u osób z resztkową aktywnością enzymu. Korzyść jest zgłaszana ogólnie jako poprawa wyników neurorozwojowych w porównaniu z późno leczonymi osobami z grupy kontrolnej.

.