Kun elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi vilatsodonin tammikuussa 2011, masennuslääkkeiden alalla näytti siltä, että uusia lääkkeitä tulvii lähivuosina. Erityisen jännittävää oli useiden sellaisten molekyylien kehittäminen, joilla oli uusia vaikutusmekanismeja ja jotka lupasivat etuja nykyisiin masennushoitoihin sen jälkeen, kun selektiiviset serotoniinin ja serotoniinin/noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SSRI- ja SNRI-lääkkeet) ovat hallinneet vuosikymmenien ajan.
Vuotta myöhemmin masennuslääkkeiden lääkeputki on kuitenkin kutistunut tipattomaksi. Huolimatta alkuvaiheen kehityksessä saaduista kutkuttavista tiedoista jotkin kiehtovimmista molekyyleistä eivät ole vastanneet odotuksia laajamittaisissa vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa.
Yksi viimeaikaisista pettymyksistä on agomelatiini, melatoniinireseptorin modulaattori, jonka odotettiin aiheuttavan vain vähän sivuvaikutuksia ja parantavan merkittävästi unenlaatua, joka on masennuspotilaiden tärkeä oire. Ranskalaisen Savier-yhtiön kehittämä agomelatiini sai Euroopan valvontaviranomaiselta myyntiluvan vuonna 2009, minkä jälkeen Novartis osti sen vaiheen 3 kehitystyötä varten Yhdysvalloissa.
Lokakuussa 2011 Novartis ilmoitti kuitenkin agomelatiinin kehitystyön lopettamisesta Yhdysvalloissa vaiheen 3 tutkimuksista saatujen pettymystulosten ja huolenaiheiden vuoksi, jotka koskivat agomelatiinin haitallista vaikutusta maksan entsyymiarvoihin. Pian tämän jälkeen Novartis ilmoitti sulkevansa Sveitsissä sijaitsevan neurotieteellisen tutkimusyksikkönsä ja vähentävänsä rajusti neuropsykiatristen lääkkeiden kehittämistä.
Joulukuussa 2011 tuli lisää huonoja uutisia toisen odotetun molekyylin, Targaceptin kehittämän ja AstraZenecan ostaman TC-5214:n vaiheen 3 tutkimuksista. TC-5214 on hermoston nikotiinikanavien modulaattori, ja monet toivoivat, että vaihtoehtoinen biokemiallinen reitti täydentäisi serotoniinireittiä ja tehostaisi masennuksen hoitoa.
Toiveet murskaantuivat uudelleen
Mutta kahdessa vaiheen 3 tutkimuksessa TC-5214 ei pystynyt päihittämään lumelääkettä, kun sitä annettiin kahdeksan viikon ajan lisähoitona potilaille, jotka eivät olleet saaneet täydellistä vastetta SSRI- tai SNRI-lääkkeelle. Kolmen muun vaiheen 3 tutkimuksen tulokset, joita odotetaan vuoden 2012 alkupuoliskolla, ratkaisevat TC-5214:n kohtalon.
Nämä takaiskut muistuttavat erään toisen lupaavan masennuslääkkeen takaiskuja. Kaksi vuotta sitten Sanofi-Aventisin saredutantti, neurokiniini 2 -reseptorin antagonisti, kaatui myös vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa.
Tämän molekyylin epäonnistuminen on pettymys paitsi lääkeyhtiöille ja niiden osakkeenomistajille myös tutkijoille, jotka yrittävät ymmärtää paremmin neuropsykiatristen häiriöiden patologiaa. SSRI-lääkkeet ja SNRI-lääkkeet eivät ole pystyneet ”parantamaan” vaikeaa masennushäiriötä kaikilla potilailla, ja niihin liittyy edelleen huomattavia turvallisuus- ja siedettävyysongelmia. Uudet lääkkeet, jotka hyökkäävät masennuksen muihin neurologisiin reitteihin, voivat täydentää tai korvata nykyisiä masennuslääkkeitä potilailla, joiden vaste on ollut epätyydyttävä, sekä paljastaa enemmän sairauden syistä ja tavoista.
Vaikka nikotiini-, melatoniini- ja neurokiniinireseptoreiden muokkaaminen näytti lupaavalta laboratoriossa ja pienissä ihmiskokein tehdyissä tutkimuksissa, toistaiseksi ne eivät ole tarjonneet todellista toivoa kliinisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Näiden uusien molekyylien epäonnistumiset viittaavat siis siihen, että masennuksen perusteellinen ymmärtäminen ja sitä kautta luotettava ja yleinen hoito ovat edelleen kaukana.
Pettymysten vuosi
Viime vuosi ei ollut hyvä vuosi psykiatristen lääkkeiden tutkimukselle ja kehitykselle yleensä, sillä vilatsodoni oli ainoa FDA:n hyväksymä uusi molekyylilääke mihinkään psykiatriseen käyttöaiheeseen.
Farmaseuttinen tutkimus on tunnetusti riskialtista, mutta neuropsykiatristen häiriöiden lääkekehitys näyttää tällä hetkellä olevan vieläkin riskialttiimpaa kuin muiden tautien. Se, että niin monet molekyylit ovat epäonnistuneet myöhäisvaiheen tutkimuksissa, tekee näistä epäonnistumisista erityisen kalliita ja hermostuttaa teollisuutta. Useat suuret lääkeyhtiöt, kuten GlaxoSmithKline ja AstraZeneca, ovat ilmoittaneet vähentävänsä tai lopettavansa neuropsykiatristen lääkkeiden kehitysohjelmia.
Ei ole yllättävää, että kliinisissä tutkimuksissa paremmin menestyvät masennuslääkemolekyylit tukeutuvat vahvasti hyväksi havaittuihin serotoniini- ja noradrenaliinireitteihin.
Lundbeckin molekyyli Lu AA21004, jonka vaiheen 3 kehitystyötä Takeda yhteisrahoittaa, sitoutuu useisiin serotoniinireseptorin alatyyppeihin ja estää serotoniinin takaisinottoa. Kahdessa sen vaiheen 3 tutkimuksessa on saatu myönteisiä tehokkuustuloksia, yhtiöt ilmoittivat APA:n vuosikokouksessa toukokuussa 2011. Vaikka kaksi muuta Lu AA21004:n vaiheen 3 tutkimusta masennushäiriön hoidossa eivät saavuttaneet ensisijaisia tehokkuuden päätetapahtumia, lääke on edelleen hyvin elinvoimainen, sillä FDA edellyttää vain kahta positiivista tehoa osoittavaa pivotaalitutkimusta saadakseen myyntiluvan.
Toinen masennuslääke, joka etenee myöhäisvaiheen kehitystyössä, on levomilnaasipraani, joka on milnaasipraanin enatiomeeri; se on serotoniinin- ja noradrenaliinin takaisinoton estäjä, joka on hyväksytty fibromyalgian hoitoon. Vuoden 2011 aikana Forest Laboratories ja ranskalainen yritys Pierre Fabre ilmoittivat, että levomilnaasipraani voitti lumelääkkeen tehon päätetapahtumissa kahdessa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa, ja kahdesta muusta tutkimuksesta odotetaan tuloksia vuoden 2012 alkupuolella.
Vaiheen 3 tutkimuksissa tutkitaan muutamia muitakin masennuslääkkeitä, mutta yhdelläkään ei ole täysin uutta vaikutusmekanismia. Lundbeckin ja Otsukan yhdessä kehittämä OPC-34712 on dopamiini-D2-reseptorin osittaisagonisti, jolla on affiniteetti serotoniinireseptoreihin. Se on farmakologisesti samanlainen kuin aripipratsoli, ja sitä testataan myös skitsofrenian hoitoon.
Lundbeckilla on tutkittavana toinenkin serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjä, Lu AA24530. Lisäksi Eli Lillyn vaiheen 3 tutkimuksista edivoksetiinilla, noradrenaliinin takaisinoton estäjällä, odotetaan tuloksia lähivuosina. 