Hiperglicinemie necetotică

Sunteți sigur că pacientul dumneavoastră are hiperglicinemie necetotică? Care sunt constatările tipice pentru această boală?

Există anumite semne și simptome care ar trebui să ridice întrebarea „pacientul meu are NKH?”. Pacienții sunt în mod tipic sugari cu următoarele:

• Hipotonie

• Succes mioclonice/convulsii

• Com

Constatare EEG clasică: Burst Suppression

Cele mai importante rezultate de laborator: Nivel ridicat al glicinei din LCR față de nivelul glicinei serice

Ce altă boală/afecțiune împărtășește unele dintre aceste simptome?

Boli/afecțiuni care pot mima hiperglicinemia necetotică:

1. Encefalopatie ischemică hipoxică ce se prezintă cu convulsii și comă.

2. Medicamente precum acidul valproic și barbituricele care determină creșterea glicinei și, respectiv, supresia în rafală pe EEG.

3. Encefalopatia glicinică tranzitorie în general, deoarece este o afecțiune cu convulsii, supresie în rafală pe EEG și caracteristici biochimice tranzitorii sugestive pentru NKH. Această afecțiune descrisă inițial de Boneh în 1996 rămâne controversată. Unele literaturi raportează că pacienții cu această afecțiune sunt purtători de mutații ale genei GLDC, care este gena implicată în NKH. Pacienții cu această afecțiune au doar creșteri tranzitorii ale glicinei în LCR și în plasmă.

4. Acidemiile organice, adică aciditatea metilmalonică, aciditatea izovalarică și aciditatea propionică, toate pot cauza creșteri ale glicinei, însă acestea se întâlnesc cu o cetoză.

5. Pot fi observate creșteri ale glicinei în urina pacienților cu hiperprolinemie de tip I sau de tip II, hiperglicinurie benignă sau iminoglicinurie familială.

6. Deficitul de piridoximină 5′ fosfat-oxidază care dă naștere la crize convulsive produce o suprimare în rafală pe EEG, cu toate acestea, crizele răspund atunci când se administrează piridoxal-5′-fosfat.

7. Alte erori înnăscute ale metabolismului care dau naștere la crize convulsive neonatale, cum ar fi tulburările peroxizomului, deficitul cofactorului moliben, crizele dependente de vitamina B6 și B9 și deficitul de fosfoglicerat dehidrogenază.

8. Hipotermia poate duce la suprimarea burstului pe EEG, creând o constatare întâlnită în mod similar în encefalopatia glicinică.

Ce a determinat apariția acestei boli în acest moment?

• Majoritatea pacienților se prezintă în perioada neonatală. Mai mult de 80% dintre pacienții care se prezintă în această perioadă au o formă severă de NKH și aproximativ 15% au o formă mai ușoară a bolii. Dintre cei care se prezintă mai târziu în copilărie, aproximativ jumătate prezintă forma severă și jumătate o formă mai ușoară. Formele atipice ale bolii pot apărea în copilărie și la vârsta adultă, dar această formă este mult mai puțin frecventă.

• Ereditarile homozigote ale mutațiilor în una dintre cele trei gene cunoscute asociate cu encefalopatia glicinică și componente ale sistemului de scindare a glicinei i.adică GLCD (componenta proteică P a GCS), AMT (proteina T a GCS) și GCSH (componenta proteică H a GCS).

• Potențial, moștenirea de mutații în cofactori ai complexului GCS i.adică lipolitransferaza II, piridoxal-P și GLYT1 o enzimă implicată în transportul glicinei în astrocite, poate fi găsită.

• Expunerea la acid valproic și barbiturice care pot exacerba prezentarea prin creșterea nivelului de glicină.

• Studii epidemiologice au arătat că incidența encefalopatiei cu glicină în Finlanda este de 1/55.000 de nou-născuți, iar un studiu similar în British Columbia, Canada, a arătat că incidența este de 1/63.000. Mai multe mutații au fost identificate la populațiile arabe și israeliene consangvinizate. O mutație distinctă este prezentă în Noua Zeelandă și în partea de sud a Olandei.

Ce studii de laborator ar trebui să solicitați pentru a ajuta la confirmarea diagnosticului? Cum ar trebui să interpretați rezultatele?

• Testele cheie de laborator pentru a evalua un pacient suspectat de NKH includ teste simultane de aminoacizi din LCR și plasmă pentru a determina raportul glicinei. Diagnosticul de NKH necesită aminoacizi plasmatici și aminoacizi din LCR simultan (în decurs de o oră sau două).

• De asemenea, trebuie efectuat un EEG și evaluat cu administrarea de vitamine din complexul B B6, B9.

Sunt utile studiile imagistice? Dacă da, care?

• Ar trebui să se facă o ecografie craniană pentru a exclude o hemoragie, ischemie sau zone de calcificare ca potențiale cauze pentru prezentarea clinică. După ce aceasta este efectuată, este necesară o imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) și o tomografie computerizată (CT) pentru a evalua alte cauze ale convulsiilor.

Confirmarea diagnosticului

• La orice nou-născut care prezintă hipotonie, comă inexplicabilă și convulsii, sau la copiii cu convulsii, hipotonie și întârziere în dezvoltare, trebuie luată în considerare hiperglicinemia nonchetotică. Primul pas în acest diagnostic este măsurarea plasmei, a LCR și a urinei pentru glicină. Indivizii cu NKH prezintă o creștere a glicinei. LCR și plasma trebuie măsurate cât mai aproape în timp unul de celălalt. O creștere izolată a glicinei din LCR și un raport anormal al glicinei din LCR față de cea din plasmă care rezultă sugerează diagnosticul de NKH. O puncție sângeroasă invalidează rezultatele și încercările de a utiliza factori de corecție trebuie făcute numai de un genetician biochimist (vezi tabelul I).

• Activitatea enzimatică a GCS în ficat poate confirma diagnosticul pe o bază clinică dacă rezultatele LCR și plasmatice sunt anormale. Sunt necesare 80mg de ficat pentru a măsura activitatea GCS. 200mg de ficat sunt necesari pentru a efectua testul de schimb de glicină și testul enzimei de clivare a glicinei.

• Mutațiile în următoarele gene GLDC, AMT și GCSH sunt găsite cumulativ la 95% dintre pacienții cu deficit al enzimei de clivare a glicinei.

• Testul respirator 13C-glicină este în curs de dezvoltare, dar în prezent nu este disponibil ca test clinic.

Dacă sunteți în măsură să confirmați că pacientul are hiperglicinemie necetotică, ce tratament trebuie inițiat?

Dacă se pune diagnosticul de NKH trebuie să se analizeze cu atenție dacă trebuie inițiat vreun tratament.

Nu există niciun mijloc eficient de tratare a encefalopatiei glicinice severe.

Există unele dovezi care sugerează că copiii cu mutații care redau o anumită activitate reziduală a enzimei GCS au un rezultat îmbunătățit și obțin o scădere a nivelurilor plasmatice de glicină în comparație cu martorii tratați târziu sau netratați atunci când sunt tratați cu benzoat de sodiu.

Benzoatul de sodiu se administrează pe cale orală. Dozele administrate variază de la 250mg/kg/zi la 750mg/kg/zi și s-a demonstrat că reduc concentrația plasmatică de glicină în limitele normale. Tratamentul NU scade concentrația de glicină din LCR. Medicamentele pentru reflux, cum ar fi inhibitorii pompei de protoni și antagoniștii H2, duc la creșterea metabolismului benzoatului și determină necesitatea unei doze mai mari.

Antagoniștii receptorilor situsului de N-metil D-aspartat pot, de asemenea, să îmbunătățească rezultatul atunci când sunt inițiați devreme.

S-au folosit antagoniști ai receptorilor NMDA, cum ar fi dextrometorfanul, ketamina și felbamatul.

S-a demonstrat că dextrometorfanul scade crizele la unii pacienți. Dozarea dextrometorfanului variază între 5 și 15mg/kg/zi.

Principala intervenție care ar trebui să aibă loc atunci când NKH este foarte suspectată sau confirmată este o întâlnire cu familia pentru a discuta istoria naturală a bolii și opțiunea pentru măsuri paliative. Consilierea genetică eficientă este crucială și sensibilă la timp.

Alte tratamente pe termen mai lung includ antiepileptice (acidul valproic trebuie evitat deoarece exacerbează simptomele), tub de gastrostomie pentru probleme de alimentație, medicamente antireflux și terapie fizică.

Care sunt efectele adverse asociate fiecărei opțiuni de tratament?

NKH este un diagnostic pentru care a fost descrisă istoria naturală (Hoover-Fong et al 2005). În cazurile de boală severă, orice tratament poate prelungi moartea și poate da speranțe false. Anti-epilepticele au o varietate de efecte adverse specifice posibile. Acidul valproic trebuie evitat în mod special, deoarece exacerbează simptomele. Dextrometorfanul este asociat cu accidentul vascular cerebral. Hipocalcemia este un efect secundar semnificativ al administrării de benzoat de sodiu.

Care sunt posibilele rezultate ale hiperglicinemiei necetotice?

În cadrul întâlnirii cu o familie pentru a discuta despre NKH este important să fiți expliciți în ceea ce privește istoria naturală a bolii. Dacă un copil supraviețuiește prezentării inițiale, calitatea vieții sale va fi slabă, este puțin probabil ca copiii să devină vreodată mobili, convulsiile severe sunt frecvente și sunt prezente probleme extreme de comportament. În plus; scolioza, problemele de alimentație și retardul mental și spasticitatea severă sunt probabile.

Copiii cu forma severă a bolii, care reprezintă majoritatea cazurilor, au un coeficient de dezvoltare <20. În cazurile de boală mai ușoară, coeficientul de dezvoltare este poate mai mare.

Veci la sută dintre copiii care se prezintă ca nou-născuți sau în timpul copilăriei au o evoluție mai ușoară.

Pacienții cu prezentarea neonatală clasică manifestă simptome în primele ore sau zile de viață, cu letargie progresivă, hipotonie, apnee și deces în absența unei intervenții agresive.

Casele severe nu ating reperele de dezvoltare. Convulsiile sunt regula și necesită de obicei polifarmacie pentru a fi gestionate. Alte constatări frecvente includ scolioza, disfuncția de hrănire și spasticitatea.

Pacienții cu forme mai ușoare de boală în care este prezentă o anumită activitate enzimatică pot atinge un coeficient de dezvoltare undeva între 20-65. Pacienții pot merge, au un limbaj limitat și interacționează cu îngrijitorii. Într-o analiză a pacienților cu NKH doar 20% dintre copii au învățat să meargă și să spună sau să semneze cuvinte. De asemenea, acești pacienți aveau tendința de a fi hiperactivi. Interesant este că pacienții cu mișcări coreice au avut tendința de a se descurca mai bine.

Formele atipice variază de la boala ușoară, cu debut oricând din copilărie până la vârsta adultă, până la boala severă necruțătoare cu debut mai târziu.

Steiner în 1996 a raportat 4 copii cu dizabilitate intelectuală ușoară și episoade de coree, paralizie a privirii verticale și delir care se prezintă în momentul unei boli febrile. Unul dintre acești pacienți era tratat cu acid valproic, despre care s-a crezut că a condus la decompensarea acută la pacientul raportat.

Boala cu debut tardiv și sechele debilitante a fost descrisă la mai multe persoane. Manifestările acestor indivizi au variat de la atrofie optică fără convulsii sau tulburări cognitive la dizabilitate intelectuală ușoară până la dizabilitate intelectuală severă și convulsii.

Ce cauzează această boală și cât de frecventă este?

În uniunile consangvine care apar în satele arabe din Israel, mutațiile în GLDC și AMT explică incidența ridicată a encefalopatiei glicinice.

Cum cauzează acești agenți patogeni/geni/expuneri boala?

Mutațiile genelor care alcătuiesc complexul de clivaj al glicinei – adică GLDC, AMT și GCSH – pot avea variante de secvență sau deleții exonice și ale genelor întregi.

Ce complicații vă puteți aștepta de la boală sau de la tratamentul bolii?

După cum s-a afirmat anterior, rezultatul este slab pentru pacienții cu NKH clasic. Medicamentele antiepileptice pot exacerba convulsiile.

Sunt disponibile studii de laborator suplimentare; chiar și unele care nu sunt disponibile pe scară largă?

Copiilor suspectați de NKH trebuie să li se facă un screening metabolic complet care să includă aminoacizii din plama, amoniacul, aminoacizii din LCR, nivelul de lactat, panoul de electroliți, analiza de urină, o gazometrie arterială, urină proaspătă pentru sulfiți (evaluând deficiența cofactorului molibden), acizii orotici din urină, aminoacizii din urină și acizii organici din urină. Analiza simultană (cât mai aproape în timp posibil) a aminoacizilor din LCR și a aminoacizilor plasmatici este esențială pentru stabilirea diagnosticului.

Testarea secvenței și a deleției poate fi trimisă după ce testele biochimice relevă diagnosticul.

Cum poate fi prevenită hiperglicinemia necetotică?

NKH se moștenește în mod autosomal recesiv. La concepție, fiecare frate complet al unui individ afectat are 25% șanse de a fi afectat, 50% șanse de a fi un purtător asimptomatic și 25% șanse de a nu fi afectat și de a nu fi purtător. Odată ce se știe că un frate cu risc este neafectat, șansa ca acesta să fie purtător este de 2/3. Majoritatea persoanelor cu NKH nu se reproduc. Testarea purtătorilor și testarea prenatală sunt posibile dacă sunt cunoscute mutațiile care cauzează boala în familie. t2]

Ce dovezi există?

Hamosh, A, Van Hove, J. „Concerns regarding transience and heterozygosity in neonatal hyperglycinemia”. Ann Neurol. vol. 53. 2003. pp. 685

Hennerman, JB. „Clinical variability in glycine encephalopathy”. Fut Neurol. vol. 1. 2006. pp. 621-630.

Sener, RN. „Nonketotic hyperglycinemia: diffusion magnetic resonance imaging findings”. J Comput Assist Tomogr. vol. 27. 2003. pp. 538-540.

Controverse în curs de desfășurare cu privire la etiologie, diagnostic, tratament

Există o dezbatere cu privire la tratament și dacă acesta ar trebui inițiat deloc, având în vedere rezultatul slab al pacienților cu NKH.

Korman și colab. au raportat un beneficiu în utilizarea blocantelor agresive ale receptorilor NMDA și a benzoatului în primii 2 ani de viață pentru persoanele cu activitate enzimatică reziduală. Beneficiul este raportat, în general, ca rezultat îmbunătățit al neurodezvoltării în comparație cu controalele tratate târziu.

.