Amikor 2011 januárjában az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) jóváhagyta a vilazodont, úgy tűnt, hogy az antidepresszánsok területe a következő néhány évben új gyógyszerek áradata előtt áll. Különösen izgalmas volt több új hatásmechanizmussal rendelkező molekula kifejlesztése, amelyek előnyöket ígértek a jelenlegi depressziókezelésekkel szemben, miután a szelektív szerotonin- és szerotonin/noradrenalin-visszavétel-gátlók (SSRI-k és SNRI-k) évtizedekig domináltak.
Egy évvel később azonban az antidepresszánsok gyógyszercsatornája csordogálóvá zsugorodott. A korai fejlesztés során kapott izgalmas adatok ellenére a legérdekesebb molekulák közül néhány nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket a nagyszabású fázis 3 klinikai vizsgálatokban.
A közelmúlt egyik csalódása az agomelatin, egy melatoninreceptor-modulátor, amelytől azt várták, hogy kevés mellékhatással jár, és jelentősen javítja az alvás minőségét, ami a depressziós betegek egyik fő tünete. A francia Savier cég által kifejlesztett agomelatint az európai szabályozó hatóság 2009-ben engedélyezte a forgalomba hozatalt, majd a Novartis felvásárolta az Egyesült Államokban történő fázis 3 fejlesztés céljából.
2011 októberében azonban a Novartis bejelentette az amerikai agomelatin-fejlesztés leállítását, miután a fázis 3 vizsgálatok kiábrándító eredményei és a májenzimszintekre gyakorolt káros hatása miatti aggodalmak miatt az Agomelatinnal kapcsolatban csalódást okoztak. Nem sokkal később a Novartis bejelentette, hogy bezárja svájci idegtudományi kutatóegységét, és drasztikusan csökkenti a neuropszichiátriai gyógyszerfejlesztést.
2011 decemberében újabb rossz hírek érkeztek egy másik, nagy várakozással várt molekula, a Targacept által kifejlesztett és az AstraZeneca által felvásárolt TC-5214 fázis 3 vizsgálataiból. A TC-5214 egy neuronális nikotincsatorna-modulátor, és sokan remélték, hogy az alternatív biokémiai útvonal kiegészíti a szerotonin útvonalat, és fokozza a depresszió kezelésének hatékonyságát.
Újra szertefoszlottak a remények
De két fázis 3 vizsgálatban a TC-5214 nem tudta legyőzni a placebót, amikor nyolc héten át adták kiegészítő kezelésként olyan betegeknek, akik nem kaptak teljes választ SSRI-re vagy SNRI-re. A TC-5214 sorsát három másik, 2012 első felében várható 3. fázisú vizsgálat eredményei fogják meghatározni.
Ezek a kudarcok egy másik ígéretes antidepresszáns visszaesését idézik. Két évvel ezelőtt a Sanofi-Aventis saredutantja, egy neurokinin 2 receptor antagonista szintén kiesett a fázis 3 klinikai vizsgálatokban.
Ezeknek a molekuláknak a kudarca nemcsak a gyógyszergyárak és részvényeseik számára kiábrándító, hanem a neuropszichiátriai rendellenességek patológiáját jobban megérteni próbáló kutatók számára is. Az SSRI-k és az SNRI-k nem tudták minden betegnél “meggyógyítani” a major depressziós zavart, és továbbra is jelentős biztonságossági és tolerálhatósági problémákkal járnak. A depresszió más neurológiai útvonalait támadó új gyógyszerek kiegészíthetik vagy helyettesíthetik a jelenlegi antidepresszánsokat azoknál a betegeknél, akik nem kielégítő választ kaptak, valamint többet tudhatnak meg a betegség miértjéről és hogyanjáról.
A nikotin, melatonin és neurokinin receptorokkal való bütykölés ugyan ígéretesnek tűnt a laboratóriumban és a kisléptékű humán vizsgálatokban, de eddig nem nyújtottak valódi reményt a klinikai hatás elérésére. Ezért ezeknek az új molekuláknak a kudarcai azt sugallják, hogy a depresszió alapos megértése, és ezzel együtt a megbízható és mindenütt elérhető kezelés továbbra is messze van.
A csalódások éve
A tavalyi év általában nem volt jó év a pszichiátriai gyógyszerkutatás és -fejlesztés számára, a vilazodon volt az egyetlen új molekuláris szer, amelyet az FDA bármely pszichiátriai indikációban jóváhagyott.
A gyógyszerkutatás közismerten kockázatos, de a neuropszichiátriai rendellenességek gyógyszerfejlesztése jelenleg még kockázatosabbnak tűnik, mint más betegségek esetében. Az a tény, hogy oly sok molekula bukott meg a késői fázisú vizsgálatokon, különösen költségessé teszi ezeket a kudarcokat, és idegessé teszi az iparágat. Több nagy gyógyszeripari vállalat, köztük a GlaxoSmithKline és az AstraZeneca bejelentette, hogy csökkenti vagy megszünteti neuropszichiátriai gyógyszerfejlesztési programjait.
Nem meglepő, hogy a klinikai vizsgálatokban sikeresebb antidepresszáns molekulák nagymértékben támaszkodnak a bevált szerotonin és noradrenalin útvonalakra.
Lundbeck Lu AA21004 nevű molekulája, amelynek fázis 3 fejlesztését a Takeda társfinanszírozza, számos szerotonin receptor altípushoz kötődik és gátolja a szerotonin visszavételt. Két fázis 3 vizsgálat pozitív hatásossági eredményeket hozott, jelentették be a vállalatok az APA 2011. májusi éves ülésén. Bár a Lu AA21004 két másik, major depressziós zavarban végzett 3. fázisú vizsgálata nem érte el az elsődleges hatékonysági végpontokat, a gyógyszer továbbra is nagyon is életben van, mivel az FDA-nak csak két pozitív hatékonyságú sarkalatos vizsgálatra van szüksége a forgalomba hozatali engedélyhez.
A másik antidepresszáns, amely a fejlesztés késői szakaszában halad előre, a levomilnacipran, a milnacipran enatiomerje, egy szerotonin és noradrenalin visszavétel gátló, amelyet a fibromyalgia kezelésére engedélyeztek. 2011 folyamán a Forest Laboratories és a francia Pierre Fabre vállalat bejelentette, hogy a levomilnacipran két fázis 3 klinikai vizsgálatban a hatékonysági végpontok tekintetében felülmúlta a placebót, és további két vizsgálat eredményei 2012 elején várhatóak.
A fázis 3 vizsgálatokban még néhány antidepresszánst vizsgálnak, de egyiknek sincs teljesen új hatásmechanizmusa. A Lundbeck és az Otsuka által közösen kifejlesztett OPC-34712 egy dopamin D2 receptor parciális agonista, amely affinitással rendelkezik a szerotonin receptorokhoz. Farmakológiailag hasonló az aripiprazolhoz, és skizofrénia kezelésére is tesztelik.
A Lundbeck egy másik szerotonin és noradrenalin visszavétel gátlót, a Lu AA24530-at vizsgálja. Ezenkívül az Eli Lilly 3. fázisú vizsgálatai az edivoxetinnel, egy noradrenalin visszavétel gátlóval, várhatóan a következő néhány évben hoznak eredményeket. 