Geactualiseerd advies over het gebruik van hoge doses ibuprofen

Herziening bevestigt klein cardiovasculair risico bij dagelijkse doses van 2.400 mg of meer

Het CMDh1 heeft bij consensus het geactualiseerde advies over het gebruik van hoge doses ibuprofen bekrachtigd. Dit volgt op een herziening door het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (PRAC) van het EMA, waarin een klein verhoogd risico op cardiovasculaire problemen, zoals hartaanvallen en beroertes, werd bevestigd bij patiënten die hoge doses ibuprofen (van 2 400 mg of meer per dag) gebruiken. De review verduidelijkt dat het risico bij hoge doses ibuprofen vergelijkbaar is met het risico dat wordt gezien bij sommige andere niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID’s), waaronder COX-2-remmers en diclofenac.

Er wordt geen toename van cardiovasculaire risico’s gezien met ibuprofen bij doses tot 1.200 mg per dag, wat de hoogste dosis is die over het algemeen wordt gebruikt voor vrij verkrijgbare (OTC) preparaten die via de mond worden ingenomen in de Europese Unie (EU).

Om het cardiovasculaire risico zo klein mogelijk te houden, moeten hoge doses ibuprofen (2.400 mg per dag of hoger) worden vermeden bij patiënten met ernstige onderliggende hart- of bloedsomloopaandoeningen, zoals hartfalen, hartziekten en problemen met de bloedsomloop, of bij patiënten die eerder een hartaanval of beroerte hebben gehad.

Daarnaast moeten artsen de risicofactoren van een patiënt voor hart- of bloedsomloopaandoeningen zorgvuldig beoordelen voordat zij een langdurige behandeling met ibuprofen starten, vooral als hoge doses zijn vereist. Risicofactoren zijn onder meer roken, hoge bloeddruk, diabetes en een hoog cholesterolgehalte in het bloed.

In de review is ook gekeken naar gegevens over de interactie tussen ibuprofen en een lage dosis aspirine wanneer deze laatste wordt ingenomen om het risico op hartaanvallen en beroertes te verminderen. Laboratoriumonderzoek heeft aangetoond dat ibuprofen de bloedverdunnende effecten van aspirine vermindert. Het blijft echter onzeker of langdurig gebruik van ibuprofen in de klinische praktijk de voordelen van een lage dosis aspirine bij het voorkomen van hartinfarcten en beroertes vermindert. Incidenteel gebruik van ibuprofen zou de voordelen van lage-dosis aspirine niet mogen beïnvloeden.

Het bijgewerkte advies over het cardiovasculaire risico van hoge-dosis ibuprofen zal worden opgenomen in de productinformatie van ibuprofen-geneesmiddelen, samen met informatie over de interactie tussen ibuprofen en aspirine.

De aanbevelingen voor ibuprofen gelden ook voor dexibuprofen, een geneesmiddel dat lijkt op ibuprofen. Een hoge dosis dexibuprofen is een dosis van 1200 mg of meer per dag.

Omdat de CMDh het PRAC-advies nu bij consensus heeft goedgekeurd, zullen wijzigingen in de productinformatie voor ibuprofen- en dexibuprofen-bevattende geneesmiddelen volgens een overeengekomen tijdschema worden doorgevoerd door de lidstaten waar de geneesmiddelen zijn toegelaten.

Informatie voor patiënten

• Een EU-brede evaluatie van ibuprofen heeft bevestigd dat er een klein risico op hartaanvallen en beroertes bestaat bij patiënten die hoge doses van het geneesmiddel gebruiken (bij of boven 2.400 mg per dag). Er is geen risico waargenomen bij ibuprofen in doses tot 1.200 mg per dag, de hoogste dosis die gewoonlijk door de meerderheid van de patiënten wordt ingenomen.
• Het risico bij hoge doses ibuprofen is vergelijkbaar met het risico dat wordt waargenomen bij sommige andere niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID’s), waaronder COX-2-remmers en diclofenac. Voor diclofenac werd het risico geschat op ongeveer 3 extra gevallen van een hartaanval op elke 1.000 patiënten die diclofenac gedurende een jaar gebruikten.
• Gebruik van hooggedoseerde ibuprofen wordt niet langer aanbevolen als u hart- of bloedsomloopaandoeningen hebt, zoals hartfalen, hartaandoeningen en problemen met de bloedsomloop, of als u eerder een hartaanval of beroerte hebt gehad.
• Uw arts zal u zorgvuldig beoordelen voordat u een behandeling met hooggedoseerde ibuprofen start om na te gaan of u risicofactoren heeft zoals hoge bloeddruk, hoog cholesterolgehalte in het bloed, diabetes, of als u rookt.
• Langdurig gebruik van ibuprofen kan het effect van laaggedoseerde aspirine verminderen wanneer deze laatste wordt ingenomen om het risico op hartaanvallen en beroertes te verminderen. U moet daarom altijd advies vragen aan uw arts of apotheker voordat u ibuprofen samen met aspirine gebruikt.
• De aanbevelingen voor ibuprofen gelden ook voor dexibuprofen, een geneesmiddel dat lijkt op ibuprofen. Een hoge dosis dexibuprofen is een dosis van 1.200 mg of meer per dag.
• Als u vragen heeft, spreek dan met uw arts of apotheker.

Informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg

• Gegevens uit meta-analyses en epidemiologische studies wijzen erop dat er een verhoogd risico is op cardiovasculaire voorvallen (zoals myocardinfarct of beroerte) in verband met het gebruik van ibuprofen in hoge doses (bij of boven 2.400 mg per dag).1-4
• Het risico bij hoge doses ibuprofen is vergelijkbaar met het risico dat wordt gezien bij sommige andere niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID’s), waaronder COX-2-remmers en diclofenac. Voor diclofenac werd het risico geschat op ongeveer drie extra grote vasculaire voorvallen per 1.000 deelnemers per jaar.
• Hoge doses ibuprofen moeten worden vermeden bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen (bijv. ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen (NYHA-klasse II-III), vastgestelde ischemische hartziekte, perifeer arterieel vaatlijden en cerebrovasculaire ziekte).
• Patiënten met risicofactoren voor cardiovasculaire gebeurtenissen (bijv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus en roken) mogen alleen na zorgvuldige overweging met hoge doses ibuprofen worden behandeld.
• Het effect van de duur van de ibuprofenbehandeling op het cardiovasculaire risico is onzeker.
• Hoewel er geen specifieke gegevens over het cardiovasculaire risico met dexibuprofen beschikbaar zijn, wordt bij gebruik van dexibuprofen in equipotente doses (bij of boven 1.200 mg per dag) een vergelijkbaar cardiovasculair risico verwacht als bij dexibuprofen in hoge doses ibuprofen.
• Experimentele gegevens suggereren dat langdurig gebruik van ibuprofen/dexibuprofen het cardioprotectieve effect van acetylsalicylzuur in lage dosering (meestal 75 mg per dag) kan verminderen. Dit komt doordat ibuprofen bij gelijktijdig gebruik het effect van een lage dosis acetylsalicylzuur op de aggregatie van bloedplaatjes competitief kan inhiberen. Er wordt geen klinisch relevant effect waarschijnlijk geacht bij incidenteel ibuprofengebruik.

De review keek naar gegevens van verschillende studies, waaronder:

1. Bhala N, Emberson J, Merhi A, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses van individuele deelnemersgegevens van gerandomiseerde trials. Lancet 2013;382:769-79.
2. Salvo F, Fourrier-Reglat A, Bazin F, et al. Cardiovasculaire en gastro-intestinale veiligheid van NSAID’s: een systematische review van meta-analyses van gerandomiseerde klinische trials. Clinical pharmacology and therapeutics 2011;89:855-66.
3. Olsen AM, Fosbol EL, Lindhardsen J, et al. Long-term cardiovascular risk of nonsteroidal anti-inflammatory drug use according to time passed after first-time myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation 2012;126:1955-63.
4. Olsen AM, Fosbol EL, Lindhardsen J, et al. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs among myocardial infarction patients–a nationwide study. PloS one 2013;8:e54309.

Meer over het geneesmiddel

Ibuprofen is een pijnstiller en ontstekingsremmer die behoort tot de klasse geneesmiddelen die niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) worden genoemd. Het werkt door het blokkeren van een enzym genaamd cyclo-oxygenase, dat prostaglandinen produceert, stoffen die betrokken zijn bij ontstekingen en pijn.

De gebruikelijke dosis voor volwassenen en kinderen ouder dan 12 jaar is 200 tot 400 mg, 3 of 4 keer per dag naar behoefte.

Ibuprofen is in geneesmiddelen aanwezig als een mengsel van twee moleculen die enantiomeren (spiegelbeelden van elkaar) zijn. Dexibuprofen, het actieve enantiomeer, is soms alleen verkrijgbaar en wordt daarom in dit overzicht opgenomen. Een dosis van 2400 mg ibuprofen per dag is gelijk aan 1200 mg dexibuprofen per dag.

Ibuprofen en dexibuprofen zijn momenteel in de Europese Unie (EU) in een aantal verschillende formuleringen verkrijgbaar. Het onderzoek had betrekking op formuleringen voor systemisch gebruik (bedoeld om op het hele lichaam in te werken, zoals gebruik via de mond of door injectie); het had geen betrekking op formuleringen zoals gels of sprays die op de huid van het getroffen gebied worden aangebracht. Ibuprofen- en dexibuprofengeneesmiddelen zijn in de EU toegelaten via nationale goedkeuringsprocedures en zijn al vele jaren verkrijgbaar onder een groot aantal verschillende handelsnamen. Ze zijn op recept en over de toonbank verkrijgbaar.

Meer over de veiligheid van NSAID’s

De veiligheid van NSAID’s, waaronder ibuprofen, is de afgelopen jaren regelmatig door de autoriteiten in de EU geëvalueerd. Herbeoordelingen in 2005, 2006 en 2012 bevestigden dat NSAID’s als klasse in verband worden gebracht met een kleine toename van het risico op arteriële trombo-embolische voorvallen (bloedstolsels in de slagaders), vooral bij patiënten met onderliggende hart- of bloedsomloopaandoeningen of met bepaalde cardiovasculaire risicofactoren, en vooral bij gebruik in hoge doses.

Er bestaat al een klasse-waarschuwing voor dit risico en in de productinformatie voor alle NSAID’s, waaronder ibuprofen, wordt aanbevolen deze geneesmiddelen te gebruiken in de laagste effectieve dosis en gedurende de kortste periode die nodig is om de symptomen onder controle te houden.

In deze laatste herziening werd geaccumuleerd bewijsmateriaal overwogen dat duidelijkheid verschaft over het cardiovasculaire risico in verband met ibuprofen in hoge doses en de interactie tussen ibuprofen in elke dosis en aspirine.

Meer over de procedure

De herziening van ibuprofen werd op 9 juni 2014 gestart op verzoek van het geneesmiddelenagentschap van het Verenigd Koninkrijk (MHRA), op grond van artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG. Het volgde op bezorgdheid dat hoge doses ibuprofen een vergelijkbaar cardiovasculair risico zouden kunnen hebben als COX-2-remmers en diclofenac.

De herziening werd uitgevoerd door het Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), het comité dat verantwoordelijk is voor de evaluatie van veiligheidskwesties voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, dat een reeks aanbevelingen deed. Aangezien alle ibuprofengeneesmiddelen op nationaal niveau zijn toegelaten, werden de aanbevelingen van het PRAC doorgestuurd naar de Coördinatiegroep voor wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde procedures – menselijk (CMDh), die een definitief standpunt innam. De CMDh is een orgaan waarin de lidstaten van de EU en ook IJsland, Liechtenstein en Noorwegen vertegenwoordigd zijn. Het is verantwoordelijk voor het waarborgen van geharmoniseerde veiligheidsnormen voor geneesmiddelen die via nationale procedures in de hele EU zijn toegelaten.

Op 20 mei 2015 heeft de CMDh zijn standpunt bij consensus vastgesteld, zodat het door de PRAC aanbevolen advies volgens een overeengekomen tijdschema zal worden uitgevoerd door de lidstaten waar de geneesmiddelen zijn toegelaten.

1 De CMDh is een regelgevende instantie voor geneesmiddelen die de lidstaten van de Europese Unie (EU), IJsland, Liechtenstein en Noorwegen vertegenwoordigt.