Când vilazodona a fost aprobată de Food and Drug Administration (FDA) în ianuarie 2011, domeniul antidepresivelor părea să fie pe punctul de a fi inundat de noi medicamente în următorii câțiva ani. Deosebit de incitantă a fost dezvoltarea mai multor molecule cu noi mecanisme de acțiune, care promiteau avantaje față de tratamentele actuale pentru depresie, după ce inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei și serotoninei/norepinefrinei (SSRI și SNRI) au dominat timp de decenii.
Un an mai târziu, însă, fluxul farmaceutic pentru antidepresive s-a micșorat până la un firicel. În ciuda datelor ispititoare la începutul dezvoltării, unele dintre cele mai intrigante molecule nu s-au ridicat la nivelul așteptărilor în studiile clinice de fază 3 pe scară largă.
Una dintre dezamăgirile recente este agomelatina, un modulator al receptorilor de melatonină care se aștepta să aibă puține efecte secundare și să îmbunătățească semnificativ calitatea somnului, un simptom major la pacienții depresivi. Dezvoltată de compania franceză Savier, agomelatina a fost aprobată pentru comercializare de către autoritatea europeană de reglementare în 2009 și, ulterior, a fost achiziționată de Novartis pentru a fi dezvoltată în faza 3 în Statele Unite.
În octombrie 2011, însă, Novartis a anunțat desființarea dezvoltării agomelatinei în Statele Unite, după rezultate dezamăgitoare în urma studiilor de fază 3 și a îngrijorărilor legate de efectul său negativ asupra nivelului enzimelor hepatice. La scurt timp după aceea, Novartis a declarat că își va închide unitatea de cercetare în neuroștiințe din Elveția și va reduce drastic dezvoltarea de medicamente neuropsihiatrice.
În decembrie 2011, au apărut alte vești proaste din studiile de fază 3 ale unei alte molecule foarte așteptate, TC-5214, care a fost dezvoltată de Targacept și preluată de AstraZeneca. TC-5214 este un modulator al canalelor nicotinice neuronale și mulți au sperat că această cale biochimică alternativă va completa calea serotoninei și va spori eficiența tratamentului depresiei.
Speranțe spulberate din nou
Dar în două studii de fază 3, TC-5214 nu a reușit să învingă placebo atunci când a fost administrat ca tratament adițional timp de opt săptămâni la pacienții care au avut un răspuns incomplet la un SSRI sau SNRI. Rezultatele altor trei studii de fază 3, așteptate în prima jumătate a anului 2012, vor determina soarta TC-5214.
Aceste eșecuri fac ecou cu cel al unui alt antidepresiv promițător. În urmă cu doi ani, saredutantul de la Sanofi-Aventis, un antagonist al receptorilor de neurokinină 2, a căzut, de asemenea, pe marginea drumului în studiile clinice de fază 3.
Eșecul acestor molecule este dezamăgitor nu numai pentru companiile farmaceutice și acționarii acestora, ci și pentru cercetătorii care încearcă să înțeleagă mai bine patologia tulburărilor neuropsihiatrice. SSRI și SNRI nu au reușit să „vindece” tulburarea depresivă majoră la toți pacienții și continuă să implice probleme substanțiale de siguranță și tolerabilitate. Noile medicamente care atacă alte căi neurologice ale depresiei ar putea să completeze sau să înlocuiască antidepresivele actuale la pacienții care au avut un răspuns nesatisfăcător, precum și să dezvăluie mai multe despre motivul și modul în care se manifestă boala.
Deși manipularea receptorilor nicotinici, ai melatoninei și ai neurokininei părea promițătoare în laborator și în studiile la scară mică la om, până în prezent nu au oferit speranțe reale de a avea un impact clinic. Prin urmare, eșecurile acestor noi molecule sugerează că o înțelegere aprofundată și, la rândul său, un tratament fiabil și omniprezent pentru depresie rămân departe de a fi atinse.
Un an al dezamăgirilor
Anul trecut nu a fost un an bun pentru cercetarea și dezvoltarea medicamentelor psihiatrice în general, vilazodona fiind singura entitate moleculară nouă aprobată de FDA pentru orice indicație psihiatrică.
Cercetarea farmaceutică este în mod notoriu riscantă, dar dezvoltarea medicamentelor în tulburările neuropsihiatrice pare a fi chiar mai riscantă decât în cazul altor boli în acest moment. Faptul că atât de multe molecule au eșuat în testele de ultimă etapă face ca aceste eșecuri să fie deosebit de costisitoare și face ca industria să fie nervoasă. Mai multe companii farmaceutice importante, printre care GlaxoSmithKline și AstraZeneca, au anunțat că vor reduce sau vor pune capăt programelor de dezvoltare a medicamentelor neuropsihiatrice.
Nu este surprinzător faptul că moleculele antidepresive care au mai mult succes în studiile clinice se bazează în mare măsură pe căile încercate și adevărate ale serotoninei și noradrenalinei.
Molcula Lu AA21004 a lui Lundbeck, a cărei dezvoltare în faza 3 este cofinanțată de Takeda, se leagă de un număr de subtipuri de receptori de serotonină și inhibă recaptarea serotoninei. Două dintre studiile sale de fază 3 au dat rezultate pozitive în ceea ce privește eficacitatea, au anunțat companiile la reuniunea anuală a APA din mai 2011. Deși alte două studii de fază 3 ale Lu AA21004 în tulburarea depresivă majoră nu au reușit să își atingă obiectivele principale de eficacitate, medicamentul rămâne foarte viu, deoarece FDA are nevoie doar de două studii pivotale cu eficacitate pozitivă pentru a obține aprobarea de introducere pe piață.
Un alt antidepresiv care avansează în stadiul final de dezvoltare este levomilnacipranul, un enatiomer al milnacipranului, un inhibitor al recaptării serotoninei și noradrenalinei care a fost aprobat pentru tratarea fibromialgiei. În cursul anului 2011, Forest Laboratories și compania franceză Pierre Fabre au anunțat că levomilnacipranul a depășit placebo în ceea ce privește criteriile de evaluare a eficacității în două studii clinice de fază 3, iar alte două studii sunt așteptate să dea rezultate la începutul anului 2012.
În studiile de fază 3 sunt studiate alte câteva antidepresive, dar niciunul nu are un mecanism de acțiune complet nou. OPC-34712, dezvoltat în colaborare de Lundbeck și Otsuka, este un agonist parțial al receptorilor de dopamină D2 cu afinitate pentru receptorii de serotonină. Este similar din punct de vedere farmacologic cu aripiprazolul și este, de asemenea, testat pentru tratamentul schizofreniei.
Lundbeck are un alt inhibitor al recaptării serotoninei și noradrenalinei, Lu AA24530, în curs de investigare. În plus, se așteaptă ca studiile de fază 3 ale Eli Lilly cu edivoxetină, un inhibitor al recaptării norepinefrinei, să dea rezultate în următorii câțiva ani. 