Kiedy w styczniu 2011 roku vilazodon został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA), wydawało się, że dziedzina leków przeciwdepresyjnych jest na skraju zalania nowymi lekami w ciągu najbliższych kilku lat. Szczególnie ekscytujący był rozwój kilku cząsteczek o nowych mechanizmach działania, obiecujących korzyści w stosunku do obecnych metod leczenia depresji, po tym jak przez dziesięciolecia dominowały selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i serotoniny/norepinefryny (SSRI i SNRI).
Rok później, jednak, farmaceutyczny rurociąg dla leków przeciwdepresyjnych skurczył się do strużki. Pomimo kuszących danych we wczesnym stadium rozwoju, niektóre z najbardziej intrygujących cząsteczek nie spełniły oczekiwań w dużych badaniach klinicznych fazy 3.
Jednym z ostatnich rozczarowań jest agomelatyna, modulator receptora melatoniny, który miał mieć niewiele skutków ubocznych i znacząco poprawić jakość snu, głównego objawu u pacjentów z depresją. Opracowana przez francuską firmę Savier agomelatyna została dopuszczona do obrotu przez europejski organ regulacyjny w 2009 roku, a następnie przejęta przez firmę Novartis w celu przeprowadzenia badań fazy 3 w Stanach Zjednoczonych.
W październiku 2011 roku firma Novartis ogłosiła jednak zakończenie prac nad agomelatyną w Stanach Zjednoczonych po rozczarowujących wynikach badań fazy 3 i obawach dotyczących niekorzystnego wpływu na poziom enzymów wątrobowych. Wkrótce potem Novartis oświadczył, że zamknie swoją jednostkę badawczą zajmującą się neurobiologią w Szwajcarii i drastycznie zmniejszy skalę rozwoju leków neuropsychiatrycznych.
W grudniu 2011 r. pojawiły się kolejne złe wiadomości na temat badań fazy 3 innej bardzo oczekiwanej cząsteczki, TC-5214, która została opracowana przez Targacept i przejęta przez AstraZeneca. TC-5214 jest modulatorem neuronalnego kanału nikotynowego i wielu miało nadzieję, że alternatywny szlak biochemiczny uzupełni szlak serotoninowy i zwiększy skuteczność leczenia depresji.
Nadzieje rozwiane na nowo
Ale w dwóch badaniach fazy 3, TC-5214 nie pokonał placebo, kiedy był podawany jako lek dodatkowy przez osiem tygodni pacjentom, którzy mieli niepełną odpowiedź na SSRI lub SNRI. Wyniki trzech innych badań fazy 3, spodziewane w pierwszej połowie 2012 roku, zadecydują o losie TC-5214.
Te niepowodzenia odbijają się echem w przypadku innego obiecującego leku przeciwdepresyjnego. Dwa lata temu, saredutant firmy Sanofi-Aventis, antagonista receptora neurokininy 2, również przepadł w fazie 3 badań klinicznych.
Powodzenie tych cząsteczek jest rozczarowujące nie tylko dla firm farmaceutycznych i ich akcjonariuszy, ale również dla badaczy, którzy próbują lepiej zrozumieć patologię zaburzeń neuropsychiatrycznych. SSRI i SNRI nie były w stanie „wyleczyć” dużych zaburzeń depresyjnych u wszystkich pacjentów i nadal wiążą się z nimi istotne problemy dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji. Nowe leki, które atakują inne szlaki neurologiczne depresji, mogą uzupełnić lub zastąpić obecne leki przeciwdepresyjne u pacjentów, u których nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi, a także ujawnić więcej na temat tego, dlaczego i jak przebiega choroba.
Ale majstrowanie przy receptorach nikotynowych, melatoninowych i neurokininowych wyglądało obiecująco w laboratorium i w badaniach na małą skalę u ludzi, jak dotąd nie dawało prawdziwej nadziei na wywarcie wpływu klinicznego. Dlatego niepowodzenia tych nowych cząsteczek sugerują, że dogłębne zrozumienie, a co za tym idzie, niezawodna i powszechna terapia depresji pozostają daleko poza zasięgiem.
Rok rozczarowań
Ubiegły rok nie był dobrym rokiem dla badań nad lekami psychiatrycznymi i rozwoju w ogóle, a jedynym zatwierdzonym przez FDA nowym związkiem molekularnym dla jakiegokolwiek wskazania psychiatrycznego był vilazodon.
Badania farmaceutyczne są notorycznie obarczone ryzykiem, ale rozwój leków w zaburzeniach neuropsychiatrycznych wydaje się obecnie jeszcze bardziej ryzykowny niż w innych chorobach. Fakt, że tak wiele molekuł zawiodło w późnych fazach badań, czyni te niepowodzenia szczególnie kosztownymi i sprawia, że przemysł jest nerwowy. Kilka dużych firm farmaceutycznych, w tym GlaxoSmithKline i AstraZeneca, ogłosiło, że ograniczy lub zakończy programy rozwoju leków neuropsychiatrycznych.
Nic dziwnego, że cząsteczki antydepresyjne, które odnoszą większe sukcesy w badaniach klinicznych, opierają się w dużej mierze na wypróbowanych i sprawdzonych szlakach serotoninowych i noradrenalinowych.
Cząsteczka Lu AA21004 firmy Lundbeck, której rozwój fazy 3 jest współfinansowany przez firmę Takeda, wiąże się z wieloma podtypami receptorów serotoninowych i hamuje wychwyt zwrotny serotoniny. Dwa z badań fazy 3 przyniosły pozytywne wyniki skuteczności, jak ogłosiły firmy podczas dorocznego spotkania APA w maju 2011 roku. Chociaż dwa inne badania fazy 3 Lu AA21004 w dużych zaburzeniach depresyjnych nie spełniły swoich pierwotnych punktów końcowych skuteczności, lek pozostaje bardzo żywy, ponieważ FDA wymaga tylko dwóch badań głównych o pozytywnej skuteczności, aby uzyskać zatwierdzenie do obrotu.
Innym lekiem przeciwdepresyjnym w późnym stadium rozwoju jest lewomilnacipran, enatiomer milnacipranu, inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, który został zatwierdzony do leczenia fibromialgii. W 2011 roku firmy Forest Laboratories i francuska firma Pierre Fabre ogłosiły, że lewomilnacipran pokonał placebo w punktach końcowych skuteczności w dwóch badaniach klinicznych fazy 3, a wyniki dwóch dodatkowych badań spodziewane są na początku 2012 roku.
Kilka innych leków przeciwdepresyjnych jest badanych w badaniach fazy 3, ale żaden z nich nie ma całkowicie nowego mechanizmu działania. OPC-34712, opracowany przez firmy Lundbeck i Otsuka, jest częściowym agonistą receptora dopaminowego D2 z powinowactwem do receptorów serotoninowych. Jest on farmakologicznie podobny do aripiprazolu i jest również badany w leczeniu schizofrenii.
Lundbeck ma inny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, Lu AA24530, w trakcie badań. Ponadto, badania fazy 3 Eli Lilly nad edivoxetiną, inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny, mają przynieść rezultaty w ciągu najbliższych kilku lat. 