Quando a vilazodona foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) em janeiro de 2011, o campo dos antidepressivos parecia estar à beira de ser inundado com novos medicamentos nos próximos anos. Particularmente emocionante foi o desenvolvimento de várias moléculas com novos mecanismos de ação, prometendo vantagens aos tratamentos de depressão atuais após a seleção de serotonina e serotonina/norepinefrina inibidores de recaptação (SSRIs e SNRIs) têm dominado por décadas.
Um ano depois, entretanto, o pipeline farmacêutico de antidepressivos encolheu para um gotejamento. Apesar de dados tentadores no desenvolvimento inicial, algumas das moléculas mais intrigantes não têm correspondido às expectativas em ensaios clínicos de fase 3 em larga escala.
Uma das decepções recentes é a agomelatina, um modulador do receptor de melatonina que se esperava ter poucos efeitos colaterais e melhorar significativamente a qualidade do sono, um sintoma importante em pacientes depressivos. Desenvolvida pela empresa francesa Savier, a agomelatina foi aprovada para comercialização pela autoridade reguladora europeia em 2009 e subsequentemente adquirida pela Novartis para o desenvolvimento da fase 3 nos Estados Unidos.
Em Outubro de 2011, contudo, a Novartis anunciou o fim do desenvolvimento da agomelatina nos EUA após resultados decepcionantes dos ensaios da fase 3 e preocupações sobre o seu efeito adverso nos níveis de enzimas hepáticas. Pouco depois, a Novartis declarou que iria encerrar a sua unidade de investigação neurocientífica na Suíça e reduzir drasticamente o desenvolvimento de medicamentos neuropsiquiátricos.
Em Dezembro de 2011, mais más notícias saíram dos ensaios da fase 3 de outra molécula altamente antecipada, TC-5214, que foi desenvolvida pela Targacept e captada pela AstraZeneca. TC-5214 é um modulador neuronal de canais nicotínicos, e muitos esperavam que a via bioquímica alternativa complementasse a via da serotonina e aumentasse a eficácia do tratamento da depressão.
Hopes Dashed Anew
But in two phase 3 trials, TC-5214 failed to beat placebo when it was given as an add-on treatment for eight weeks to patients who had had had incomplete response to an SSRI or SNRI. Os resultados de outros três ensaios da fase 3, esperados no primeiro semestre de 2012, irão determinar o destino de TC-5214.
Estes contratempos ecoam os de outro antidepressivo promissor. Há dois anos, o saredutante da Sanofi-Aventis, um antagonista dos receptores da neuroquinina 2, também caiu por terra nos ensaios clínicos da fase 3.
O fracasso destas moléculas é decepcionante não só para as empresas farmacêuticas e seus acionistas, mas também para os pesquisadores que estão tentando entender melhor a patologia dos distúrbios neuropsiquiátricos. Os SSRIs e SNRIs não têm sido capazes de “curar” grandes desordens depressivas em todos os pacientes e continuam a carregar problemas substanciais de segurança e tolerabilidade. Novos medicamentos que atacam outras vias neurológicas de depressão podem complementar ou substituir os atuais antidepressivos em pacientes que tiveram resposta insatisfatória, assim como revelar mais sobre o porquê e como da doença.
Embora o ajuste com os receptores nicotínicos, melatonina e neuroquinina parecesse promissor em laboratório e em estudos humanos de pequena escala, até agora eles não ofereceram esperança real de causar um impacto clínico. Portanto, as falhas dessas novas moléculas sugerem que a compreensão profunda e, por sua vez, um tratamento confiável e onipresente para a depressão permanecem muito fora do alcance.
Um Ano de Decepções
O ano passado não foi um bom ano para a pesquisa e desenvolvimento de medicamentos psiquiátricos em geral, sendo a vilazodona a única nova entidade molecular aprovada pelo FDA para qualquer indicação psiquiátrica.
A pesquisa farmacêutica é notoriamente arriscada, mas o desenvolvimento de medicamentos em distúrbios neuropsiquiátricos parece ser ainda mais arriscado do que em outras doenças no momento. O facto de tantas moléculas terem chumbado nos ensaios em fase tardia torna estes fracassos especialmente dispendiosos e torna a indústria nervosa. Várias grandes empresas farmacêuticas, incluindo a GlaxoSmithKline e a AstraZeneca, anunciaram que reduziriam ou encerrariam programas de desenvolvimento de medicamentos neuropsiquiátricos.
Não é surpreendente que as moléculas antidepressivas que são mais bem sucedidas em ensaios clínicos dependam fortemente das vias experimentadas e verdadeiras da serotonina e norepinefrina.
A molécula Lu AA21004 do Lundbeck, cujo desenvolvimento de fase 3 é co-financiado por Takeda, liga-se a vários subtipos de receptores de serotonina e inibe a recaptação de serotonina. Dois dos seus ensaios da fase 3 produziram resultados de eficácia positivos, anunciados pelas empresas na reunião anual da APA em Maio de 2011. Embora dois outros ensaios da fase 3 do Lu AA21004 em desordem depressiva grave não tenham conseguido atingir os seus desfechos de eficácia primários, o medicamento permanece muito vivo, uma vez que a FDA requer apenas dois ensaios essenciais de eficácia positiva para obter aprovação de comercialização.
Outro antidepressivo que avança no desenvolvimento tardio é o levomilnacipran, um enatiómero do milnacipran, um inibidor da recaptação da serotonina e da norepinefrina que foi aprovado para tratar a fibromialgia. Durante 2011, os Laboratórios Florestais e a empresa francesa Pierre Fabre anunciaram que o levomilnacipran bateu o placebo em desfechos de eficácia em dois ensaios clínicos da fase 3, e dois ensaios adicionais devem produzir resultados no início de 2012.
Alguns antidepressivos a mais estão sendo estudados nos ensaios da fase 3, mas nenhum tem um mecanismo de ação completamente novo. OPC-34712, desenvolvido por Lundbeck e Otsuka, é um agonista parcial do receptor de dopamina D2 com afinidade para os receptores de serotonina. É farmacologicamente semelhante ao aripiprazol e também está sendo testado para tratamento da esquizofrenia.
Lundbeck tem outro inibidor de recaptação de serotonina e norepinefrina, Lu AA24530, sob investigação. Além disso, espera-se que os ensaios da Eli Lilly fase 3 de edivoxetina, um inibidor da recaptação de norepinefrina, produzam resultados nos próximos anos. 