Co je kontinuální výroba?

Farmaceutické firmy po desetiletí vyráběly své produkty v dávkách. V dávkové výrobě je „dávka“ určité množství léku vyrobené v několikastupňovém procesu.

Ačkoli je dávková výroba osvědčenou výrobní metodou, pohyb mezi jednotlivými kroky může být pomalý a neefektivní.

V zájmu zefektivnění výroby začali výrobci uplatňovat technologie kontinuální výroby ve farmaceutickém výrobním procesu.

Pokud dávková výroba zahrnuje postupné zpracování a testování materiálu ve více diskrétních fázích (a případně zařízeních), kontinuální výroba spojuje celý výrobní tok do jediného, plně integrovaného toku. Tato „kontinuální“ výroba eliminuje vestavěné výrobní mezery a může zkrátit výrobní časy z měsíců na dny.

Přestože zavádění kontinuální výroby probíhá pomalu, FDA podporuje větší zavádění technologií kontinuální výroby. Zdá se, že kontinuální výroba je připravena hrát v příštích letech významnou roli, protože počet posuzovaných zařízení pro kontinuální výrobu se za poslední půl desetiletí zčtyřnásobil.

V tomto příspěvku se podíváme na zákoutí kontinuální výroby. Budeme se zabývat definicí, historií, výhodami a problémy kontinuální výroby pro farmaceutické výrobce.

Od dávkové ke kontinuální výrobě

Široká podpora kontinuální výroby vychází z neefektivity, která přirozeně vyplývá z dávkových procesů.

Podívejme se na některé z nich.

Dlouhé doby zdržení

K dávkové výrobě dochází ve více fázích. Mezi jednotlivými fázemi jsou materiály odesílány do laboratoře kvality k testování. Většina rozpracované výroby je skladována, dokud není potvrzena kvalita, a poté jsou materiály přesunuty do další fáze. Tyto „doby zdržení“ se sčítají a přispívají k dlouhým výrobním cyklům.

Komplikovanost dodavatelského řetězce

Občas se jedná o přepravu do nového závodu. Pokud dojde k narušení dodavatelského řetězce nebo pokud nejsou dodrženy stanovené podmínky skladování, může dojít k degradaci materiálu a ohrožení šarže. Narušení dodavatelského řetězce – zejména nadnárodních farmaceutických dodavatelských řetězců – vedlo v posledních letech k nárůstu stahování léčiv z trhu.

Nízká využitelnost

Protože se šarže pohybují postupně, každý krok musí být zcela dokončen, než může začít další. Pokud celý výrobní tok obsahuje 6 nebo 7 kroků, čekací doby se mohou sčítat. To může vést k nízké úrovni využití a komplikovanému plánování procesů.

Výroba dávek je průmyslovým standardem a její neefektivita je dobře známa. Stejně jako výhody (nízké zřizovací náklady, snadnější úpravy, hluboké odborné znalosti v oboru a osvědčené postupy). Nicméně přetrvávající problémy s dobou výroby, lidskými chybami a nepředvídanými událostmi v dodavatelském řetězci učinily z kontinuálních procesů atraktivní alternativu jak pro regulační orgány, tak pro výrobce.

Definice kontinuální výroby

Kontinuální výroba je metoda výroby farmaceutických výrobků od konce do konce na jediné, nepřerušované výrobní lince.

Když dávková výroba vyžaduje přepravu, testování a opětovné podávání materiálů z jednoho procesu do druhého, kontinuální procesy provádějí veškeré testování, podávání a zpracování inline. Důmyslné procesní analytické technologie zajišťují kvalitu přímo v procesu.

Historie kontinuální výroby

Ačkoli je kontinuální výroba ve farmaceutické výrobě nová, není nová.

Kontinuální procesy jsou ve skutečnosti v některých průmyslových odvětvích normou již téměř sto let. Kontinuální výroba má dlouhou historii ve výrobě železa, kde mohou zařízení běžet nepřetržitě po celé roky. Je také normou v petrochemickém průmyslu, stejně jako v některých potravinářských a nápojových procesech.

Zde jsou uvedeny příklady průmyslových odvětví a výrobků s kontinuální výrobou:

Rafinování ropy
Tavení kovů
Papír
Pasty
Některé potraviny a nápoje, například arašídové máslo

V posledním desetiletí nabral obrat ke kontinuální výrobě ve farmaceutickém průmyslu na síle. Výrobní technologie dozrály natolik, že se přizpůsobily složitým výrobním postupům používaným ve farmaceutické výrobě. Senzory a analytické technologie dozrály natolik, že umožnily zavést in-line kontrolu kvality. A regulační a ekonomické prostředí povzbudilo výrobce, aby pokračovali v inovacích. Úřad FDA rychle rozpoznal potenciál kontinuální výroby pro zlepšení kvality, uspokojení poptávky a zlepšení služeb pro pacienty a důsledně vyjádřil svou podporu.

V roce 2015 se společnost Vertex Pharmaceuticals stala první firmou, která získala schválení FDA pro lék vyráběný na kontinuální lince. V následujících třech letech získaly schválení pro kontinuálně vyráběné přípravky společnosti Janssen, Eli Lilly a Pfizer.

Přínosy

Kontinuální výroba pomáhá firmám eliminovat doby zdržení, využít plnou kapacitu výrobních linek a zavést testování kvality.

Kontinuální výroba může také pomoci výrobcům rychleji reagovat na změny poptávky. Kontinuální linka může zpracovávat větší a menší množství léku podle potřeby, umožňuje výrobcům rychleji reagovat na měnící se trhy.

Umožňuje také receptury, které nejsou možné při použití tradičních dávkových metod.

Krátce řečeno, výhody kontinuální výroby jsou následující:

Zlepšené využití
Pružné velikosti dávek
Zjednodušené škálování
Větší kontrola nad kritickými parametry procesu
Méně spotřeba energie
Lepší dodržování plánů

Výzvy

Kontinuální výrobní procesy mají svůj díl problémů.

Ruční přejímky

Například přejímky na kontinuálních výrobních linkách jsou komplikované a jejich provedení může trvat i více než týden. Kontinuální výrobní systémy mají tisíce dílů, které je třeba vyčistit, vyměnit a ověřit. Přestavby jsou vysoce manuální proces (i když usnadněný digitálními SOP) a mohou být časově náročné i pro zkušené operátory.

Jak uvedl jeden odborník:

„Zda lze efektivně provádět časté přestavby, aby bylo možné provádět krátkotrvající série a malé dávky, je stále otevřenou otázkou. Zatímco žádoucím cílem je, aby bylo možné provést výměnu za méně než jeden den, u současných linek může výměna trvat týden i déle kvůli rozsáhlému času na demontáž, čištění a opětovnou montáž.“

Složitý výcvik

Obsluha zařízení pro kontinuální výrobu vyžaduje rozsáhlý výcvik. Složitost zařízení a riziko chyb znamená, že všichni zúčastnění musí být dostatečně seznámeni se systémem a rozumět mu, aby bylo zajištěno jeho správné používání.

Složitá ekonomika

Ačkoli systémy kontinuální výroby přinášejí jasné výrobní výhody, ekonomická stránka farmaceutického průmyslu představuje výzvu. Mezi výdaji na nová zařízení, opuštěním stávajících kapacit a prognózami ziskovosti dané terapie po celou dobu životnosti se výrobci vždy zajímají o návratnost jakékoli investice do technologie kontinuální výroby.

Závěry

I když je míra zavedení nízká, přínosy kontinuální výroby pro farmaceutický průmysl jsou jasné. S tím, jak se pokročilá výroba stává normou ve výrobě v oblasti věd o živé přírodě, lze očekávat širší zavádění kontinuální výroby.