Hvad er kontinuerlig fremstilling?
I årtier har medicinalfirmaer fremstillet deres produkter i serier. Ved batchproduktion er et “batch” en bestemt mængde af et lægemiddel, der produceres gennem en proces i flere trin.
Selv om batchproduktion er en gennemprøvet fremstillingsmetode, kan bevægelsen mellem trinene være langsom og ineffektiv.
For at strømline produktionen er producenterne begyndt at anvende teknologier til kontinuerlig fremstilling i den farmaceutiske produktionsproces.
Hvis batchproduktion indebærer sekventiel behandling og testning af materiale på tværs af flere diskrete trin (og potentielt faciliteter), kombinerer kontinuerlig fremstilling den fulde fremstillingsstrøm i et enkelt, fuldt integreret flow. Denne “kontinuerlige” produktion eliminerer indbyggede produktionshuller og kan forkorte fremstillingstiden fra måneder til dage.
Selv om indførelsen af kontinuerlig fremstilling har været langsom, støtter FDA en øget implementering af teknologier til kontinuerlig fremstilling. Kontinuerlig fremstilling synes klar til at spille en stor rolle i de kommende år, da antallet af anlæg til kontinuerlig produktion, der er under revision, er firedoblet i løbet af det sidste halve årti.
I dette indlæg vil vi se på ins og outs af kontinuerlig fremstilling. Vi vil dække definitionen, historien, fordelene og udfordringerne ved kontinuerlig produktion for lægemiddelproducenter.
Fra batch til kontinuerlig produktion
Den udbredte støtte til kontinuerlig produktion kommer fra ineffektiviteter, der naturligt er et resultat af batchprocesser.
Lad os se på nogle få.
Lange ventetider
Batchproduktion foregår på tværs af flere trin. Mellem hvert trin sendes materialerne til et kvalitetslaboratorium til testning. Hovedparten af det igangværende arbejde opbevares, indtil kvaliteten er bekræftet, hvorefter materialerne flyttes til det næste trin. Disse “ventetider” løber op og bidrager til lange produktionscyklusser.
Komplikationer i forsyningskæden
I nogle tilfælde indebærer dette forsendelse til et nyt anlæg. Hvis der er afbrydelser i forsyningskæden, eller hvis de specificerede opbevaringsbetingelser ikke er opfyldt, kan materialet nedbrydes og bringe et parti i fare. Afbrydelser i forsyningskæden – især multinationale farmaceutiske forsyningskæder – har ført til en stigning i antallet af tilbagekaldelser af lægemidler i de seneste år.
Lav udnyttelse
Da batches bevæger sig sekventielt, skal hvert trin være helt færdigt, før det næste kan begynde. Hvis den fulde produktionsstrøm indeholder 6 eller 7 trin, kan ventetiderne løbe op. Dette kan føre til lave udnyttelsesgrader og kompliceret procesplanlægning.
Batchproduktion er industristandard, og ineffektiviteten er velkendt. Det samme er fordelene (lave etableringsomkostninger, lettere justeringer, dyb brancheekspertise og bedste praksis). Ikke desto mindre har vedvarende problemer med produktionstider, menneskelige fejl og uforudsete forhold i forsyningskæden gjort kontinuerlige processer til et attraktivt alternativ for både tilsynsmyndigheder og producenter.
Kontinuerlig fremstilling defineret
Kontinuerlig fremstilling er en metode til fremstilling af farmaceutiske produkter fra ende til anden på en enkelt, uafbrudt produktionslinje.
Hvor batchfremstilling kræver transport, testning og genindføring af materialer fra den ene proces til den næste, udfører kontinuerlige processer al testning, indføring og behandling inline. Sofistikerede procesanalytiske teknologier sikrer kvalitet i processen.
Historie om kontinuerlig produktion
Selv om det er nyt for lægemiddelfremstilling, er kontinuerlig produktion ikke nyt.
Faktisk har kontinuerlige processer været normen i nogle industrier i næsten et århundrede. Kontinuerlig produktion har en lang historie inden for jernproduktion, hvor anlæg kan køre uafbrudt i årevis. Det er også normen i den petrokemiske industri samt i visse fødevare- og drikkevareprocesser.
Her er eksempler på industrier og produkter med kontinuerlig produktion:
- Olieraffinering
- Metalsmeltning
- Papir
- Pasta
- Nogle fødevarer og drikkevarer, som f.eks. jordnøddesmør
Vendingen til kontinuerlig produktion i medicinalindustrien har taget fart i løbet af det sidste årti. Fremstillingsteknologien er modnet tilstrækkeligt til at kunne rumme de komplekse fremstillingsteknikker, der anvendes i lægemiddelproduktionen. Sensorer og analyseteknologi er blevet tilstrækkeligt modnet til, at kvalitetskontrollen kan foregå på linje. Og det lovgivningsmæssige og økonomiske miljø tilskyndede producenterne til at fortsætte med innovation. FDA erkendte hurtigt potentialet i kontinuerlig fremstilling til at forbedre kvaliteten, imødekomme efterspørgslen og forbedre servicen til patienterne, og de har konsekvent givet udtryk for deres støtte.
I 2015 blev Vertex Pharmaceuticals det første firma til at opnå FDA-godkendelse for et lægemiddel fremstillet på en kontinuerlig linje. I løbet af de næste tre år fik Janssen, Eli Lilly og Pfizer hver især godkendelse til kontinuerligt fremstillede produkter.
Fordele
Kontinuerlig fremstilling hjælper virksomheder med at eliminere ventetider, udnytte den fulde kapacitet af deres produktionslinjer og bringe kvalitetstest inline.
Kontinuerlig fremstilling kan også hjælpe producenter med at reagere hurtigere på ændringer i efterspørgslen. En kontinuerlig linje kan behandle større og mindre mængder af et lægemiddel efter behov, det giver producenterne mulighed for at reagere hurtigere på ændrede markeder.
Det giver også mulighed for opskrifter, som ikke er mulige ved hjælp af traditionelle batchmetoder.
Kort sagt er fordelene ved kontinuerlig fremstilling følgende:
- Bedre udnyttelse
- Fleksible batchstørrelser
- En forenklet skalering
- Større kontrol over kritiske procesparametre
- Mindre energiforbrug
- Bedre overholdelse af tidsplaner
Udfordringer
Continuous manufacturing processes have their fair share of challenges.
Manuelle omstillinger
For det første er omstillinger på kontinuerlige produktionslinjer komplicerede og kan tage over en uge at udføre. Kontinuerlige produktionssystemer har tusindvis af dele, der skal rengøres, udskiftes og verificeres. Skift er en meget manuel proces (selv om den bliver lettere med digitale SOP’er), og de kan være tidskrævende selv for dygtige operatører.
Som en ekspert udtrykte det:
“Det er stadig et åbent spørgsmål, om hyppige skift kan udføres effektivt for at muliggøre kortvarige serier og små partier. Selv om det ønskede mål er at kunne skifte på mindre end en dag, kan det på de nuværende linjer tage en uge eller mere at skifte på grund af den lange tid til demontering, rengøring og genmontering.”
Vanskelig uddannelse
Drift af udstyr til kontinuerlig fremstilling kræver omfattende uddannelse. Udstyrets kompleksitet og risikoen for fejl betyder, at alle involverede skal have tilstrækkelig eksponering og forståelse af systemet for at sikre korrekt brug.
Kompleks økonomi
Selv om der er klare produktionsfordele ved systemer til kontinuerlig fremstilling, har økonomien i medicinalindustrien udgjort en udfordring. Med udgifter til nyt udstyr, opgivelse af eksisterende kapacitet og prognoser for en given terapis rentabilitet i hele dens levetid er producenterne altid bekymrede for afkastet af enhver investering i kontinuerlig fremstillingsteknologi.
Slutkonklusioner
Selv om gennemførelsesprocenten er lav, er fordelene ved kontinuerlig fremstilling for medicinalindustrien klare. Efterhånden som avanceret produktion bliver normen inden for biovidenskabernes produktion, kan man forvente at se en bredere udbredelse af kontinuerlig produktion.