Ikke-ketotisk hyperglycinæmi

Er du sikker på, at din patient har ikke-ketotisk hyperglycinæmi? Hvad er de typiske fund for denne sygdom?

Der er visse tegn og symptomer, som bør give anledning til at stille spørgsmålet “har min patient NKH?”. Patienterne er typisk spædbørn med følgende:

• Hypotoni

• Myokloniske ryk/anfald

• Coma

Klassisk EEG-fund: Burst Suppression

Nøgle laboratoriefund: Forhøjet CSF til serumglycinniveau

Hvilken anden sygdom/tilstand deler nogle af disse symptomer?

Sygdomme/tilstande, der kan efterligne ikke-ketotisk hyperglycinæmi:

1. Hypoxisk iskæmisk encephalopati med krampeanfald og koma.

2. Medicinering som valproinsyre og barbiturater, der forårsager henholdsvis forhøjelse af glycin og burst-suppression på EEG.

3. Transient glycin-encefalopati generelt, da det er en tilstand med kramper, burst-suppression på EEG og forbigående biokemiske træk, der tyder på NKH. Denne tilstand, der oprindeligt blev beskrevet af Boneh i 1996, er fortsat kontroversiel. I en del litteratur rapporteres det, at patienter med denne tilstand er bærere af mutationer i GLDC-genet, som er det gen, der er involveret i NKH. Patienter med denne tilstand har kun forbigående forhøjelser af glycin i CSF og plasma.

4. Organiske acidæmier, dvs. methylmalonsyremier, isovalarsyremier og propionsyremier kan alle forårsage forhøjelser af glycin, men de ses dog sammen med en ketose.

5. Forhøjninger af glycin kan ses i urinen hos patienter med type I eller type II hyperprolinæmi, benign hyperglycinuri eller familiær iminoglycinuri.

6. Pyridoximin-5′-phosphatoxidase-mangel, der giver anledning til kramper, giver en burst-suppression på EEG, men kramperne reagerer dog, når pyridoxal-5′-phospat indgives.

7. Andre medfødte stofskiftefejl, der giver anledning til neonatale kramper, såsom peroxisomforstyrrelser, molybenumcofaktor-mangel, vitamin B6- og B9-afhængige kramper og fosfoglyceratdehydrogenase-mangel.

8. Hypotermi kan føre til burstundertrykkelse på EEG, hvilket skaber et fund, der findes på samme måde som ved glycin-encefalopati.

Hvad har forårsaget, at denne sygdom udviklede sig på dette tidspunkt?

• De fleste patienter præsenterer sig i den neonatale periode. Mere end 80 % af de patienter, der præsenterer sig på dette tidspunkt, har en svær form af NKH, og ca. 15 % har en mildere form af sygdommen. Af de patienter, der kommer senere i spædbarnsalderen, har ca. halvdelen den svære form og halvdelen en mildere form. Atypiske former af sygdommen kan opstå i barndommen og i voksenalderen, men denne form er langt mindre almindelig.

• Homozygot arv af mutationer i et af de tre kendte gener, der er forbundet med glycin-encephalopati og komponenter i glycin-spaltningssystemet i.dvs. GLCD (P-proteinkomponenten i GCS), AMT (T-proteinet i GCS) og GCSH (H-proteinkomponenten i GCS)

• Potentielt nedarvning af mutationer i kofaktorer i GCS-komplekset i.dvs. lipolytranserase II, pyridoxal-P og GLYT1 et enzym, der er involveret i transport af glycin ind i astrocyten, kan findes.

• Bekæmpelse af valproinsyre og barbiturater, som kan forværre præsentationen ved at øge glycinniveauet.

• Epidemiologiske undersøgelser har vist, at incidensen af glycin-encefalopati i Finland er 1/55.000 nyfødte, og en lignende undersøgelse i British Columbia, Canada, viste, at incidensen er 1/63.000. Adskillige mutationer er blevet identificeret i sambeslægtede arabiske og israelske befolkninger. En særskilt mutation er til stede i New Zealand og den sydlige del af Holland.

Hvilke laboratorieundersøgelser bør du anmode om for at hjælpe med at bekræfte diagnosen? Hvordan skal du fortolke resultaterne?

• Nøglelaboratorieundersøgelser til vurdering af en patient, der mistænkes for NKH, omfatter simultane aminosyrer i CSF og plasma for at bestemme glycinforholdet. Diagnosen NKH kræver samtidige (inden for en time eller to) plasmaaminosyrer og CSF-aminosyrer.

• Der bør også udføres et EEG og vurderes med indgivelse af B-kompleks vitaminer B6, B9.

Kunne billeddannende undersøgelser være nyttige? Hvis ja, hvilke?

• Der bør foretages en ultralydsundersøgelse af hovedet for at udelukke en blødning, iskæmi eller områder med forkalkning som mulige årsager til den kliniske præsentation. Når dette er udført, er det nødvendigt med en magnetisk resonansafbildning (MRI) og computertomografi (CT) for at vurdere andre årsager til anfaldet.

Bekræftelse af diagnosen

• I ethvert nyfødt, der præsenteres med hypotoni, uforklarlig koma og anfald, eller hos børn med anfald, hypotoni og udviklingsforsinkelse, bør nonketotisk hyperglycinæmi overvejes. Det første skridt i denne diagnose er måling af plasma, CSF og urin for glycin. Personer med NKH har forhøjede glycinværdier. CSF og plasma bør måles så tidsmæssigt tæt på hinanden som muligt. En isoleret forhøjelse af CSF-glycin og et deraf følgende unormalt CSF/plasma-glycin-forhold tyder på diagnosen NKH. En blodig tap invalidiserer resultaterne, og forsøg på at anvende korrektionsfaktorer bør kun foretages af en biokemisk genetiker (se tabel I).

• Enzymatisk aktivitet af GCS i leveren kan bekræfte diagnosen på et klinisk grundlag, hvis CSF- og plasmafundene er unormale. 80 mg lever er nødvendig for at måle aktiviteten af GCS. 200 mg lever er nødvendig for at udføre glycinudvekslingsassay og glycinspaltningsenzymassay.

• Mutationer i følgende gener GLDC, AMT og GCSH er kumulativt fundet hos 95 % af patienter med glycinspaltningsenzymdefekt.

• 13C-glycin åndedrætstest er under udvikling, men er i øjeblikket ikke tilgængelig som en klinisk test.

Hvis du kan bekræfte, at patienten har Non-Ketotisk Hyperglycinæmi, hvilken behandling skal så iværksættes?

Hvis diagnosen NKH er stillet, bør det nøje overvejes, om der overhovedet skal iværksættes nogen behandling.

Der findes ingen effektive midler til behandling af svær glycinencephalopati.

Der er visse beviser for, at børn med mutationer, der giver en vis resterende GCS enzymaktivitet, har et bedre resultat og opnår lavere plasmaglycinniveauer sammenlignet med sent behandlede eller ubehandlede kontroller, når de behandles med natriumbenzoat.

Natriumbenzoat gives gennem munden. De givne doser varierer fra 250 mg/kg/dag til 750 mg/kg/dag og har vist sig at reducere plasmaglycinkoncentrationen til normalområdet. Behandlingen sænker IKKE CSF-glycin-koncentrationen. Refluksmedicin såsom protonpumpehæmmere og H2-antagonister fører til øget metabolisme af benzoat og medfører behov for højere dosering.

N-methyl D-aspartat-receptorstedantagonister forbedrer muligvis også resultatet, når de iværksættes tidligt.

NMDA-receptorantagonister såsom dextromethorphan, ketamin og felbamat er blevet anvendt.

Dextromethorophan har vist sig at mindske anfald hos nogle patienter. Dosering af dextromethorphan varierer fra 5 til 15 mg/kg/dag.

Den vigtigste intervention, der bør finde sted, når NKH er stærkt mistænkt eller bekræftet, er et familiemøde for at drøfte sygdommens naturlige historie og muligheden for palliative foranstaltninger. Effektiv genetisk rådgivning er afgørende og tidskritisk.

Andre længerevarende behandlinger omfatter antiepileptika (valproinsyre bør undgås, da det forværrer symptomerne), gastrostomisonde for ernæringsproblemer, anti-refluxmedicin og fysioterapi.

Hvilke bivirkninger er forbundet med de enkelte behandlingsmuligheder?

NKH er en diagnose, for hvilken den naturlige historie er beskrevet (Hoover-Fong et al 2005). I tilfælde af alvorlig sygdom kan enhver behandling forlænge døden og give falsk håb. Anti-epileptika har en række specifikke mulige bivirkninger. Valproinsyre bør specifikt undgås, da det forværrer symptomerne. Dextromethorphan er forbundet med slagtilfælde. Hypokalcæmi er en betydelig bivirkning ved indgivelse af natriumbenzoat.

Hvad er de mulige udfald af ikke-ketotisk hyperglycinæmi?

Når man mødes med en familie for at drøfte NKH er det vigtigt at være eksplicit med hensyn til sygdommens naturlige historie. Hvis et barn overlever den første præsentation, vil dets livskvalitet være dårlig, det er usandsynligt, at børnene nogensinde bliver mobile, alvorlige kramper er almindelige, og der er ekstreme adfærdsproblemer. Desuden er der sandsynlighed for skoliose, ernæringsproblemer og mental retardering samt alvorlig spasticitet.

Børn med den svære form af sygdommen, som udgør størstedelen af tilfældene, har en udviklingskvotient <20. I tilfælde af mildere sygdom er udviklingskvotienten måske større.

20 procent af spædbørn, der præsenteres som nyfødt eller i spædbarnsalderen, har et mildere udfald.

Patienter med den klassiske neonatale præsentation manifesterer symptomer inden for de første timer til dage af livet med progressiv sløvhed, hypotoni, apnø og død i mangel af aggressiv intervention.

Sværere tilfælde når ikke udviklingsmæssige milepæle. Anfald er reglen og kræver normalt polyfarmaci for at kunne håndteres. Andre almindelige fund omfatter skoliose, ernæringsdysfunktion og spasticitet.

Patienter med mildere former for sygdom, hvor der er en vis enzymatisk aktivitet til stede, kan opnå en udviklingskvotient et sted mellem 20-65. Patienterne kan gå, har et begrænset sprog og interagerer med plejere. I en gennemgang af patienter med NKH lærte kun 20 % af børnene at gå og sige eller tegne ord. Disse patienter havde også en tendens til at være hyperaktive. Interessant nok havde patienter med koreiske bevægelser tendens til at klare sig bedre.

Atypiske former spænder fra mild sygdom med debut når som helst fra barndom til voksenalderen til alvorlig uophørlig sygdom med senere debut.

Steiner rapporterede i 1996 om 4 børn med let intellektuel funktionsnedsættelse og episoder af chorea, vertikal blikparese og delirium, der præsenterede sig i forbindelse med en febril sygdom. En af disse patienter blev behandlet med valproinsyre, hvilket menes at have ført til den akutte dekompensation hos den rapporterede patient.

Late onset disease with debilitating sequelae is been described in several individuals. Disse personers manifestationer varierede fra optisk atrofi uden anfald eller kognitiv svækkelse til let intellektuel funktionsnedsættelse til alvorlig intellektuel funktionsnedsættelse og anfald.

Hvad forårsager denne sygdom, og hvor hyppig er den?

I consanguine unioner, der forekommer i arabiske landsbyer i Israel, er mutationer i GLDC og AMT skyld i den høje forekomst af glycin encephalopati.

Hvordan forårsager disse patogener/gener/eksponeringer sygdommen?

Mutationer af gener, der udgør glycin-spaltningskomplekset – dvs. GLDC, AMT og GCSH – kan have sekvensvarianter eller exoniske og hele gen-deletioner.

Hvilke komplikationer kan man forvente som følge af sygdommen eller behandlingen af sygdommen?

Som tidligere nævnt er resultatet dårligt for patienter med klassisk NKH. Antiepileptiske lægemidler kan forværre anfald.

Er der yderligere laboratorieundersøgelser til rådighed; selv nogle, der ikke er almindeligt tilgængelige?

Børn, der mistænkes for at have NKH, bør have en komplet metabolisk screening, herunder plama aminosyrer, ammoniak, CSF-aminosyrer, laktatniveau, elektrolytpanel, urinanalyse, en arteriel blodgas, frisk urin for sulfitter (med vurdering af molybdænkofaktor-mangel), urinorotsyrer, urinaminosyrer og urinoganiske syrer. Simultane (så tæt på hinanden som muligt) CSF-aminosyrer og plasmaaminosyrer er afgørende for at stille diagnosen.

Sekvens- og deletionstest kan sendes, efter at biokemisk test afslører diagnosen.

Hvordan kan non-ketotisk hyperglycinæmi forebygges?

NKH nedarves autosomalt recessivt. Ved befrugtningen har hver fuld søskende til et ramt individ 25 % chance for at være ramt, 50 % chance for at være asymptomatisk bærer og 25 % chance for at være upåvirket og ikke være bærer. Når en risikosøskende er kendt for at være uberørt, er chancen for, at han/hun er bærer, 2/3. De fleste personer med NKH reproducerer sig ikke. Bærertest og prænatal testning er mulig, hvis de sygdomsfremkaldende mutationer i familien er kendt. t2]

Hvad er evidensen?

Hamosh, A, Van Hove, J. “Concerns regarding transience and heterozygosity in neonatal hyperglycinemia”. Ann Neurol. vol. 53. 2003. pp. 685

Hennerman, JB. “Klinisk variabilitet i glycine encephalopati”. Fut Neurol. vol. 1. 2006. pp. 621-630.

Sener, RN. “Nonketotisk hyperglycinæmi: Diffusion magnetic resonance imaging findings”. J Comput Assist Tomogr. vol. 27. 2003. pp. 538-540.

Løbende kontroverser vedrørende ætiologi, diagnose, behandling

Der er debat om behandling, og om den overhovedet bør iværksættes i betragtning af det dårlige resultat for patienter med NKH.

Korman et al. har rapporteret fordel ved at anvende aggressive NMDA-receptorblokkere og benzoat i de første 2 leveår for personer med resterende enzymaktivitet. Fordelen er generelt rapporteret som et forbedret neuroudviklingsresultat sammenlignet med sent behandlede kontroller.