Para saber más, hablé con mi colega el Dr. Henrik Ihre, Director de Tecnologías Estratégicas de Cytiva. Él ya me ayudó a descubrir algunos de los secretos moleculares de los medicamentos. ¿Quién iba a saber que el tristemente célebre Rasputín hizo una contribución involuntaria a la ciencia médica cuando aconsejó al zar que dejara de tratar a su hijo hemofílico con una aspirina anticoagulante que empeoró su estado? ¿O que hace un siglo se obtuvieran doscientos gramos de insulina purificada a partir de dos toneladas de tejido porcino? Estoy seguro de que Henrik no sólo podrá responder a mis preguntas una vez más, sino que contará una buena historia por el camino.
Empezamos con una aclaración sobre la diferencia entre medicamentos de moléculas pequeñas y grandes. Sí, el tamaño es la principal diferencia. Sin embargo, Henrik dice: «Cuando hablamos de medicamentos de moléculas pequeñas y grandes, las cosas no son en blanco y negro. Todos los fármacos son herramientas que entran en la misma caja de herramientas terapéuticas. Hay casos en los que los pacientes que padecen la misma enfermedad responden de forma diferente a la misma terapia debido a las diferencias biológicas entre los individuos. Cuando un fármaco fracasa, otro puede ayudar»
El tamaño se refiere al peso molecular de un fármaco e incluso a su complejidad estructural, y aquí es donde las cosas parecen volverse blancas o negras. Las vías de administración, la producción, los costes y la eficacia clínica son algunas de las diferencias significativas que se relacionan con el tamaño.
La mayoría de los medicamentos conocidos en la actualidad son de moléculas pequeñas o sintéticas e incluyen desde analgésicos, antibióticos y antidepresivos hasta tratamientos para enfermedades mortales como el cáncer. «Los medicamentos de moléculas pequeñas existen desde hace cientos de años. Suelen estar compuestos por cientos o miles de átomos y su estructura química, relativamente sencilla, puede conseguirse mediante procesos químicos bien establecidos», explica Henrik. Muchos de estos fármacos se administran por vía oral y no requieren condiciones específicas de manipulación o almacenamiento, unas ventajas evidentes respecto a los medicamentos de moléculas grandes.
«Los fármacos de moléculas grandes, conocidos como biofármacos o biológicos, son terapias sofisticadas que pueden tener un tamaño molecular miles de veces mayor que sus homólogos de síntesis química. Suelen ser proteínas o péptidos obtenidos a partir de fuentes biológicas mediante complejos procesos biotecnológicos, como la tecnología del ADN recombinante. Los medicamentos de moléculas grandes suelen inyectarse al paciente y requieren unas condiciones de almacenamiento específicas», afirma Henrik.
La insulina humana recombinante fue el primer medicamento biofarmacéutico que salió al mercado en 1982, aunque se descubrió como proteína terapéutica hace más de un siglo. En la actualidad, los biofármacos incluyen anticuerpos monoclonales, vacunas, terapias celulares y genéticas, así como proteínas obtenidas del plasma sanguíneo y proteínas terapéuticas recombinantes. Se utilizan en tratamientos para muchas enfermedades diferentes, como el cáncer, la diabetes y la artritis reumatoide, y gracias a su eficacia, se encuentran entre los diez medicamentos más vendidos en 2020, según la revista Nature.
El adalimumab, el primer anticuerpo monoclonal totalmente humanizado aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) y comercializado con el nombre de Humira, encabeza la lista por su eficacia en el tratamiento de afecciones como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la hidradenitis o la psoriasis en placas, por citar algunas. La FDA ha aprobado más de 300 productos biológicos, mientras que unos 6.500 están en fase de desarrollo, según EvaluatePharma.
«El descubrimiento de la insulina como molécula terapéutica es uno de los mayores avances de la medicina moderna. Fue entonces cuando los científicos se dieron cuenta de que podíamos utilizar nuestro cuerpo como fuente para curarnos de las enfermedades. Los productos biológicos no sólo pueden desencadenar diferentes funciones biológicas, sino que también pueden tratar enfermedades al interactuar con los receptores de proteínas de nuestro cuerpo», afirma Henrik.
Lo que comparten los productos farmacéuticos de moléculas pequeñas y grandes
Al igual que los fármacos sintéticos, el desarrollo de productos biológicos es arriesgado, con una alta probabilidad de fracaso. Otros obstáculos comunes son las aprobaciones reglamentarias y la renovación de patentes.
Aunque los fármacos sintéticos y los biológicos se basan en procesos de fabricación muy diferentes, hay un paso fundamental que es similar, dice Henrik. «Todos los fármacos necesitan ser purificados para poder ser administrados a los pacientes de forma segura». Aunque los pasos de purificación son diferentes, tanto los medicamentos sintéticos como los biológicos se basan en la cromatografía como método de purificación. «Las tecnologías de cromatografía como las que desarrollamos en Cytiva, en Uppsala, se utilizan predominantemente en todo el mundo para la purificación de diferentes moléculas biológicas. Los fármacos sintéticos también pueden purificarse con cromatografía, junto con otros métodos como la cristalización o la filtración», dice Henrik.
Los altos costes de desarrollo y fabricación son un punto de dolor común. «La mayoría de los fármacos que se exploran no llegarán al mercado», dice Henrik. Los problemas de eficacia y seguridad suponen entre el 75 y el 80% de los fracasos clínicos en la fase final de desarrollo. «Si la industria fuera capaz de identificar las terapias exitosas al principio de la fase de investigación y desarrollo, podría ahorrar enormes pérdidas». Se calcula que el coste medio del progreso de un candidato a fármaco desde los ensayos clínicos hasta la farmacia es de 2.600 millones de dólares.
¿Y el futuro?
«Lo que estamos inventando ahora no va a sustituir a los fármacos tradicionales», dice Henrik. Así que la probabilidad de, por ejemplo, tratar los dolores de cabeza con anticuerpos es improbable, observo en voz alta. La razón por la que tenemos diferentes clases de medicamentos es porque pueden ayudar con diferentes tipos de afecciones». Henrik añade: «La naturaleza y la ciencia seguirán proporcionándonos moléculas muy eficaces, mientras que la medicina determinará la clase de fármacos que ofrezca más beneficios terapéuticos a los pacientes»
Esto me hizo pensar en Tu You, el científico chino que obtuvo el premio Nobel de Medicina en 2015 por descubrir una cura para la malaria en el ajenjo dulce, utilizado en antiguos remedios chinos para la fiebre. «Tu You fue capaz de identificar y aislar la molécula específica que provenía de una planta. Se trata de un fármaco de molécula pequeña que ahora ayuda a millones de personas, y que pasa a formar parte de la siempre creciente caja de herramientas de las terapias», afirma Henrik.