Om meer te weten te komen, sprak ik met mijn collega Dr Henrik Ihre, Directeur Strategische Technologieën bij Cytiva. Hij heeft me eerder geholpen een paar van de moleculaire geheimen van medicijnen te ontrafelen. Wie wist dat de beruchte Raspoetin een onbedoelde bijdrage leverde aan de medische wetenschap toen hij de tsaar adviseerde om te stoppen met de behandeling van zijn hemofiele zoon met bloedverdunnende aspirine die zijn toestand verslechterde? Of dat een eeuw geleden tweehonderd gram gezuiverde insuline kon worden verkregen uit twee ton varkensweefsel? Ik weet zeker dat Henrik mijn vragen niet alleen opnieuw zal kunnen beantwoorden, hij zal onderweg ook een goed verhaal vertellen.
We begonnen met een verduidelijking van het verschil tussen geneesmiddelen met kleine en met grote moleculen. Ja, de grootte is het belangrijkste verschil. Maar, zegt Henrik: “Als we het hebben over kleine en grote-molecule-geneesmiddelen, zijn de zaken niet zwart-wit. Alle geneesmiddelen zijn instrumenten die in dezelfde therapeutische gereedschapskist passen. Er zijn gevallen waarin patiënten die aan dezelfde ziekte lijden, verschillend reageren op dezelfde therapie vanwege de biologische verschillen tussen individuen. Wanneer het ene geneesmiddel faalt, kan een ander helpen.”
Maat heeft betrekking op het moleculaire gewicht van een geneesmiddel en zelfs op de structurele complexiteit – en dit is waar de zaken zwart-wit lijken te worden. Toedieningsroutes, productie, kosten en klinische werkzaamheid zijn enkele van de significante verschillen die verband houden met grootte.
De meeste bekende medicijnen zijn tegenwoordig klein-moleculen of synthetische geneesmiddelen en ze omvatten alles van pijnstillers, antibiotica, antidepressiva tot behandelingen voor levensbedreigende aandoeningen zoals kanker. “Kleine moleculegeneesmiddelen bestaan al honderden jaren. Ze bestaan meestal uit honderden tot enkele duizenden atomen en hun relatief eenvoudige chemische structuur kan worden bereikt met gevestigde chemische processen,” legt Henrik uit. Veel van deze geneesmiddelen worden oraal toegediend en vereisen geen specifieke behandeling of opslagcondities, enkele voor de hand liggende voordelen ten opzichte van geneesmiddelen met grote moleculen.
“Geneesmiddelen met grote moleculen, bekend als biofarmaceutica of biologische geneesmiddelen, zijn gesofisticeerde therapeutica waarvan de moleculaire grootte duizenden malen groter kan zijn dan die van hun chemisch gesynthetiseerde tegenhangers. Vaak gaat het om eiwitten of peptiden die via complexe biotechnologische processen, zoals recombinant-DNA-technologie, uit biologische bronnen worden verkregen. Geneesmiddelen met grote moleculen worden meestal bij de patiënt geïnjecteerd en vereisen specifieke bewaarcondities,” zegt Henrik.
Recombinant menselijke insuline was het eerste biofarmaceutische geneesmiddel dat in 1982 op de markt kwam, hoewel het al meer dan een eeuw geleden als therapeutisch eiwit werd ontdekt. Vandaag de dag omvatten biofarmaceutica monoklonale antilichamen, vaccins, cel- en gentherapieën, alsmede eiwitten verkregen uit bloedplasma en recombinante therapeutische eiwitten. Ze worden gebruikt bij de behandeling van veel verschillende ziekten, waaronder kanker, diabetes en reumatoïde artritis, en dankzij hun efficiëntie behoren ze tot de top tien van best verkochte geneesmiddelen in 2020, volgens het tijdschrift Nature.
Adalimumab, het eerste volledig gehumaniseerde monoklonale antilichaam dat is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en wordt gecommercialiseerd onder de naam Humira, staat bovenaan de lijst vanwege zijn werkzaamheid bij de behandeling van aandoeningen zoals reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn, hidradenitis of plaque psoriasis, om er een paar te noemen. Meer dan 300 biologische geneesmiddelen zijn goedgekeurd door de FDA, terwijl er zo’n 6.500 in de pijplijn zitten, volgens EvaluatePharma.
“De ontdekking van insuline als een therapeutisch molecuul is een van de grootste doorbraken in de moderne geneeskunde. Toen realiseerden wetenschappers zich dat we ons lichaam konden gebruiken als bron om zichzelf van ziekten te genezen. Biologische geneesmiddelen kunnen niet alleen verschillende biologische functies in gang zetten, maar ook ziekten behandelen door een wisselwerking met eiwitreceptoren in ons lichaam,” zegt Henrik.
Wat farmaceutische producten met kleine en grote moleculen gemeen hebben
Net als bij synthetische geneesmiddelen is de ontwikkeling van biologische geneesmiddelen riskant, met een grote kans op mislukking. Andere veelvoorkomende hindernissen zijn goedkeuring door de regelgevende instanties en verlenging van octrooien.
Ondanks dat synthetische geneesmiddelen en biologische geneesmiddelen gebaseerd zijn op zeer verschillende productieprocessen, is er één fundamentele stap die vergelijkbaar is, zegt Henrik. “Alle geneesmiddelen moeten worden gezuiverd om op een veilige manier aan patiënten te kunnen worden toegediend.” Hoewel de zuiveringsstappen verschillen, maken zowel synthetische geneesmiddelen als biologische geneesmiddelen gebruik van chromatografie als een van de zuiveringsmethoden. “Chromatografietechnologieën zoals die welke we bij Cytiva in Uppsala ontwikkelen, worden wereldwijd overwegend gebruikt voor de zuivering van verschillende biologische moleculen. Synthetische geneesmiddelen kunnen ook worden gezuiverd met chromatografie, samen met andere methoden zoals kristallisatie of filtratie,” zegt Henrik.
De hoge kosten van ontwikkeling en productie zijn een veelvoorkomend pijnpunt. “Een meerderheid van de geneesmiddelen die worden onderzocht, zal de markt niet halen,” zegt Henrik. Problemen met de werkzaamheid en veiligheid zijn goed voor 75 tot 80% van de klinische mislukkingen in de laatste ontwikkelingsfase. “Als de industrie in staat zou zijn de succesvolle therapieën vroeg in de onderzoeks- en ontwikkelingsfase te identificeren, zou ze enorme verliezen kunnen besparen.” De gemiddelde kosten om een kandidaat-geneesmiddel van klinische proeven tot de apotheek te brengen, worden geschat op 2,6 miljard dollar.
En hoe zit het met de toekomst?
“Wat we nu aan het uitvinden zijn, zal de traditionele geneesmiddelen niet vervangen,” zegt Henrik. Dus de kans dat we – laten we zeggen – hoofdpijn kunnen behandelen met antilichamen is onwaarschijnlijk, merk ik hardop op. De reden dat we verschillende klassen van geneesmiddelen hebben, is dat ze kunnen helpen bij verschillende soorten aandoeningen. Henrik voegt daaraan toe: “De natuur en de wetenschap zullen ons blijven voorzien van zeer effectieve moleculen, terwijl de geneeskunde zal bepalen welke geneesmiddelenklasse het meeste therapeutische voordeel biedt voor patiënten.”
Dit deed me denken aan Tu You, de Chinese wetenschapper die in 2015 de Nobelprijs voor de geneeskunde verdiende voor het ontdekken van een malariakuur in zoete alsem, gebruikt in oude Chinese remedies tegen koorts. “Tu You was in staat om de specifieke molecule die uit een plant kwam te identificeren en te isoleren. Dit is een medicijn met kleine moleculen dat nu miljoenen helpt – en een medicijn dat in de steeds groter wordende gereedschapskist van therapieën gaat,” zegt Henrik.