Cuando la vilazodona fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en enero de 2011, el campo de los antidepresivos parecía estar a punto de verse inundado de nuevos fármacos en los próximos años. Especialmente emocionante era el desarrollo de varias moléculas con nuevos mecanismos de acción, que prometían ventajas a los tratamientos actuales de la depresión después de que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y serotonina/norepinefrina (ISRS e IRSN) hayan dominado durante décadas.
Un año después, sin embargo, la cartera farmacéutica de antidepresivos se ha reducido a un goteo. A pesar de los tentadores datos obtenidos en las primeras fases de desarrollo, algunas de las moléculas más interesantes no han cumplido las expectativas en los ensayos clínicos de fase 3 a gran escala.
Una de las recientes decepciones es la agomelatina, un modulador de los receptores de melatonina del que se esperaba que tuviera pocos efectos secundarios y mejorara significativamente la calidad del sueño, un síntoma importante en los pacientes depresivos. Desarrollado por la empresa francesa Savier, la agomelatina fue aprobada para su comercialización por la autoridad reguladora europea en 2009 y posteriormente fue adquirida por Novartis para su desarrollo en fase 3 en Estados Unidos.
En octubre de 2011, sin embargo, Novartis anunció la desaparición del desarrollo de la agomelatina en Estados Unidos tras los decepcionantes resultados de los ensayos de fase 3 y la preocupación por su efecto adverso sobre los niveles de enzimas hepáticas. Poco después, Novartis declaró que cerraría su unidad de investigación neurocientífica en Suiza y reduciría drásticamente el desarrollo de fármacos neuropsiquiátricos.
En diciembre de 2011, se conocieron más malas noticias sobre los ensayos de fase 3 de otra molécula muy esperada, la TC-5214, desarrollada por Targacept y adquirida por AstraZeneca. El TC-5214 es un modulador del canal nicotínico neuronal, y muchos esperaban que la vía bioquímica alternativa complementara la vía de la serotonina y mejorara la eficacia del tratamiento de la depresión.
Esperanzas truncadas de nuevo
Pero en dos ensayos de fase 3, el TC-5214 no logró superar al placebo cuando se administró como tratamiento complementario durante ocho semanas a pacientes que habían tenido una respuesta incompleta a un ISRS o IRSN. Los resultados de otros tres ensayos de fase 3, previstos para el primer semestre de 2012, determinarán el destino del TC-5214.
Estos reveses se hacen eco de los de otro prometedor antidepresivo. Hace dos años, el saredutant de Sanofi-Aventis, un antagonista de los receptores de neuroquinina 2, también se quedó en el camino en los ensayos clínicos de fase 3.
El fracaso de estas moléculas es decepcionante no sólo para las empresas farmacéuticas y sus accionistas, sino también para los investigadores que intentan comprender mejor la patología de los trastornos neuropsiquiátricos. Los ISRS y los IRSN no han podido «curar» el trastorno depresivo mayor en todos los pacientes y siguen acarreando importantes problemas de seguridad y tolerabilidad. Los nuevos fármacos que atacan otras vías neurológicas de la depresión pueden complementar o sustituir a los antidepresivos actuales en los pacientes que han tenido una respuesta insatisfactoria, así como revelar más sobre el por qué y el cómo de la enfermedad.
Aunque los retoques de los receptores nicotínicos, de melatonina y de neuroquinina parecían prometedores en el laboratorio y en estudios a pequeña escala en humanos, hasta ahora no han ofrecido una esperanza real de tener un impacto clínico. Por lo tanto, los fracasos de estas nuevas moléculas sugieren que la comprensión profunda y, a su vez, un tratamiento fiable y omnipresente para la depresión siguen estando lejos de su alcance.
Un año de decepciones
El año pasado no fue un buen año para la investigación y el desarrollo de fármacos psiquiátricos en general, siendo la vilazodona la única nueva entidad molecular aprobada por la FDA para cualquier indicación psiquiátrica.
La investigación farmacéutica es notoriamente arriesgada, pero el desarrollo de fármacos en trastornos neuropsiquiátricos parece ser aún más arriesgado que en otras enfermedades en este momento. El hecho de que tantas moléculas hayan fracasado en las últimas fases de los ensayos hace que estos fracasos sean especialmente costosos y pone nerviosa a la industria. Varias empresas farmacéuticas importantes, como GlaxoSmithKline y AstraZeneca, han anunciado que reducirían o pondrían fin a los programas de desarrollo de medicamentos neuropsiquiátricos.
No es de extrañar que las moléculas antidepresivas que tienen más éxito en los ensayos clínicos se basen en gran medida en las vías probadas de la serotonina y la norepinefrina.
La molécula Lu AA21004 de Lundbeck, cuyo desarrollo en fase 3 está cofinanciado por Takeda, se une a varios subtipos de receptores de serotonina e inhibe su recaptación. Dos de sus ensayos de fase 3 han arrojado resultados de eficacia positivos, según anunciaron las empresas en la reunión anual de la APA en mayo de 2011. Aunque otros dos ensayos de fase 3 de Lu AA21004 en el trastorno depresivo mayor no lograron cumplir sus criterios de valoración de la eficacia primaria, el fármaco sigue muy vivo, ya que la FDA solo requiere dos ensayos pivotales de eficacia positiva para obtener la aprobación de la comercialización.
Otro antidepresivo que avanza en la última fase de desarrollo es el levomilnaciprán, un enatiómero del milnaciprán, un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina que ha sido aprobado para el tratamiento de la fibromialgia. Durante 2011, Forest Laboratories y la empresa francesa Pierre Fabre anunciaron que levomilnacipran superó al placebo en los criterios de valoración de la eficacia en dos ensayos clínicos de fase 3, y se espera que otros dos ensayos produzcan resultados a principios de 2012.
Se están estudiando algunos antidepresivos más en ensayos de fase 3, pero ninguno tiene un mecanismo de acción completamente novedoso. El OPC-34712, desarrollado por Lundbeck y Otsuka, es un agonista parcial del receptor de dopamina D2 con afinidad por los receptores de serotonina. Es farmacológicamente similar al aripiprazol y también se está probando para el tratamiento de la esquizofrenia.
Lundbeck tiene otro inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, Lu AA24530, en fase de investigación. Además, se espera que los ensayos de fase 3 de Eli Lilly con edivoxetina, un inhibidor de la recaptación de norepinefrina, den resultados en los próximos años. 