Hedelmäkärpästen ja tiedemiesten parhaat suunnitelmat menevät joskus pieleen. Tällaisia suunnitelmia ovat muun muassa koeasetelmat, jotka edellyttävät hedelmäkärpäsmalleja (tai muita eläinmalleja) korvaamaan ihmisiä. Toronton yliopistossa toimivien geenitutkijoiden mukaan transkriptiotekijöiksi (TF) kutsutut DNA-jaksot, jotka toimivat säätelyproteiinien laskeutumispaikkoina, ovat vähemmän konservoituneita eri lajeissa kuin aiemmin luultiin.
Uudet havainnot, ehdottavat tohtori Timothy Hughesin laboratoriosta kotoisin olevat tutkijat, viittaavat siihen, että kaikissa tutkimuksissa, joiden tarkoituksena on vetää johtopäätöksiä ihmisen TF:istä, on noudatettava erityistä varovaisuutta, jos ne nojautuvat eläinmalleihin, kuten hedelmäkärpäsen eli Drosophila melanogasterin kaltaisiin eläimiin.
Positiivisempaan sävyyn tiedemiehet viittaavat siihen, että heidän havaintonsa avaavat kiehtovia mahdollisuuksia. Esimerkiksi transkriptiotekijöiden monipuolistuminen voisi selittää osittain sen, miten ihminen on kehittynyt. Ja uudet havainnot voisivat myös johtaa täydellisempään ymmärrykseen seksuaalidimorfismista, jolla tarkoitetaan sukupuolten välisiä koko- tai ulkonäköeroja lukuun ottamatta sukupuolielinten välisiä eroja.
Kirjoittaessaan Nature Genetics -lehdessä (”Similarity regression predicts evolution of transcription factor sequence specificity”) Toronton yliopiston työryhmä kuvailee uutta laskentamenetelmää, jonka avulla se pystyi ennustamaan aiempaa tarkemmin, mitä motiivisekvenssejä kukin transkriptiotekijä (TF) monissa eri lajeissa sitoo. Tulokset paljastavat, että jotkin TF:ien alaluokat ovat toiminnallisesti paljon monimuotoisempia kuin aiemmin on luultu.
”Jopa läheisesti sukua olevien lajien välillä on huomattava osa TF:istä, jotka todennäköisesti sitovat uusia sekvenssejä”, sanoo Sam Lambert, Hughesin laboratorion entinen jatko-opiskelija, joka teki suurimman osan artikkeliin liittyvästä työstä ja on sittemmin siirtynyt Cambridgen yliopistoon tohtoriksi. ”Tämä tarkoittaa, että niillä on todennäköisesti uusia toimintoja säätelemällä erilaisia geenejä, mikä voi olla tärkeää lajierojen kannalta”, hän lisäsi.
Jopa simpanssien ja ihmisten välillä, joiden genomit ovat 99-prosenttisesti identtiset, on kymmeniä TF:iä, jotka tunnistavat erilaisia motiiveja näiden kahden lajin välillä tavalla, joka vaikuttaisi satojen erilaisten geenien ilmenemiseen. ”Uskomme, että nämä molekulaariset erot voivat olla joidenkin simpanssien ja ihmisten välisten erojen taustalla”, Lambert totesi.
Nature Genetics -artikkelissa tutkijat kuvailivat, miten he käyttivät Cis-BP-tietokannan päivittämiseen ja laajentamiseen samankaltaisuusregressiota, joka on huomattavasti parannettu menetelmä motiivien ennustamiseen.
”Samankaltaisuusregressio luonnostaan kvantifioi TF-motiivien evoluution ja osoittaa, että aiemmat väitteet motiivien lähes täydellisestä säilymisestä ihmisen ja Drosophilan välillä ovat liioiteltuja, sillä lähes puolet kummankin lajin motiiveista puuttuu toisesta lajista, mikä johtuu suurelta osin C2H2-sinkkisormiproteiinien laajasta eroavaisuudesta”, kirjoittajat kirjoittivat. ”Päättelemme, että DNA:ta sitovien motiivien diversifikaatio on yleistä, ja esitämme uuden työkalun ja päivitetyn resurssin TF-diversiteetin ja geenien säätelyn tutkimiseen eukaryoottien keskuudessa.”
Lambert kehitti ohjelmiston, joka etsii TF:ien DNA:ta sitovien alueiden välillä rakenteellisia yhtäläisyyksiä, jotka liittyvät niiden kykyyn sitoa samoja tai erilaisia DNA-motiiveja. Jos kahdella eri lajeista peräisin olevalla TF:llä on samanlainen koostumus aminohappoja, proteiinien rakennuspalikoita, ne todennäköisesti sitovat samanlaisia motiiveja. Toisin kuin vanhemmissa menetelmissä, joissa näitä alueita verrataan kokonaisuutena, Lambertin menetelmä antaa automaattisesti suuremman arvon niille aminohapoille – murto-osalle koko alueesta – jotka ovat suoraan yhteydessä DNA:han. Tällöin kaksi TF:ää voi näyttää kokonaisuutena samankaltaisilta, mutta jos ne eroavat näiden keskeisten aminohappojen sijainnissa, ne todennäköisemmin sitovat erilaisia motiiveja. Kun Lambert vertasi kaikkia TF:iä eri lajeissa ja vertasi niitä kaikkiin saatavilla oleviin motiivisekvenssitietoihin, hän havaitsi, että monet ihmisen TF:t tunnistavat erilaisia sekvenssejä – ja siten säätelevät erilaisia geenejä – kuin muiden eläinten samojen proteiinien versiot.
Havainto on ristiriidassa aikaisempien tutkimusten kanssa, joissa todettiin, että lähes kaikki ihmisen ja hedelmäkärpäsen TF:t sitovat samoja motiivisekvenssejä, ja se kehottaa varovaisuuteen tiedemiehiä, jotka toivovat voivansa vetää johtopäätöksiä ihmisen TF:istä tutkimalla vain niiden vastineita yksinkertaisemmissa eliöissä.
”On sitkeästi säilynyt ajatus, että TF:t sitovat lähes identtisiä motiiveja ihmisillä ja hedelmäkärpäsillä”
Toronton yliopiston professorina työskentelevä Hughes sanoi. ”Ja vaikka on monia esimerkkejä, joissa nämä proteiinit ovat toiminnallisesti konservoituneita, tämä ei suinkaan ole siinä määrin kuin on hyväksytty.”
Mikäli TF:llä on ainutlaatuisia tehtäviä ihmisessä, ne kuuluvat nopeasti kehittyvään niin sanottujen C2H2-sinkkisormi-TF:ien luokkaan, joka on saanut nimensä sinkki-ioneja sisältävistä sormimaisista ulokkeista, joilla ne sitovat DNA:ta.
Neidän roolinsa on edelleen avoin kysymys, mutta tiedetään, että eliöillä, joilla on monipuolisempia TF:iä, on myös enemmän solutyyppejä, jotka voivat yhdistyä uudella tavalla rakentaakseen monimutkaisempia elimistöjä.
Hughes on innoissaan kutkuttavasta mahdollisuudesta, jonka mukaan jotkin näistä sinkkisormi-TF:istä saattaisivat olla vastuussa ihmisen fysiologian ja anatomian ainutlaatuisista piirteistä – eläimistä monimutkaisimmasta eläimellisestä immuunijärjestelmästämme ja aivoista. Toinen aihe liittyy seksuaaliseen dimorfismiin: lukemattomiin näkyviin ja usein vähemmän ilmeisiin sukupuolten välisiin eroihin, jotka ohjaavat parinvalintaa – päätöksiin, joilla on välitön vaikutus lisääntymismenestykseen ja joilla voi olla myös syvällisiä vaikutuksia fysiologiaan pitkällä aikavälillä. Riikinkukon häntä tai miesten kasvokarvat ovat klassisia esimerkkejä tällaisista piirteistä.
”Lähes kukaan ihmisgenetiikan alalla ei tutki sukupuolisen dimorfismin molekyyliperustaa, mutta nämä ovat piirteitä, jotka kaikki ihmiset näkevät toisissaan ja jotka kiehtovat meitä kaikkia”, Hughes totesi. ”Minulla on houkutus viettää urani viimeinen puolisko työskentelemällä tämän parissa, jos vain keksin, miten se tehdään!”