Lynparza

PUOLISET HAITTAVAIKUTUKSET

Seuraavia haittavaikutuksia käsitellään muualla merkinnöissä:

• Myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia
• Pneumoniitti
• Venoottiset tromboemboliset tapahtumat

Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset

Koska kliiniset tutkimukset on suoritettu hyvin erilaisissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten määriä ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin määriin, eivätkä ne välttämättä vastaa käytännössä havaittuja määriä.

VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET -lomakkeessa kuvatut tiedot heijastavat altistumista Lynparzalle yksittäislääkkeenä 2351 potilaalla; 1585 potilasta altistui 300 mg:n kahdesti vuorokaudessa annettavalle tablettiannokselle viidessä kontrolloidussa, satunnaistetussa tutkimuksessa (SOLO-1, SOLO-2, OlympiAD, POLO ja PROfound) ja 400 mg:n kahdesti vuorokaudessa annettavalle kapseliannokselle 766 potilaalla muissa tutkimuksissa, jotka koottiin yhteen turvallisuusanalyysejä suoritettaessa. Näissä tutkimuksissa 55 % potilaista altistui Lynparza-ryhmässä 6 kuukautta tai pidempään ja 31 % yli vuoden ajan.

BRCA-mutaatiota omaavan pitkälle edenneen munasarjasyövän ensilinjan ylläpitohoito

SOLO-1

Lynparzan turvallisuutta BRCA-mutaatiota omaavaa pitkälle edennyttä munasarjasyöpää sairastavien potilaiden ylläpitohoidossa platinaan perustuvalla solunsalpaajahoidolla annettavan ensilinjan hoidon jälkeen selvitettiin SOLO-1:ssä . Potilaat saivat Lynparza-tabletteja 300 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa (n=260) tai lumelääkettä (n=130), kunnes tauti eteni tai ilmeni toksisuutta, jota ei voitu hyväksyä. Tutkimushoidon mediaanikesto oli 25 kuukautta Lynparzaa saaneilla potilailla ja 14 kuukautta lumelääkettä saaneilla potilailla.

Lynparzaa saaneista potilaista 52 %:lla annos keskeytettiin minkä tahansa asteisen haittavaikutuksen vuoksi ja 28 %:lla annosta pienennettiin haittavaikutuksen vuoksi. Yleisimmät haittavaikutukset, jotka johtivat Lynparzan annoksen keskeyttämiseen tai pienentämiseen, olivat anemia (23 %), pahoinvointi (14 %) ja oksentelu (10 %). Lynparza-hoito keskeytettiin haittavaikutusten vuoksi 12 %:lla potilaista. Yleisimmät haittavaikutukset, jotka johtivat Lynparza-hoidon keskeyttämiseen, olivat väsymys (3,1 %), anemia (2,3 %) ja pahoinvointi (2,3 %).

Taulukoissa 2 ja 3 on yhteenveto SOLO-1:n haittavaikutuksista ja laboratoriopoikkeavuuksista.

Taulukko 2 : Haittavaikutukset* SOLO-1:ssä.1 (≥10 % Lynparza-valmistetta saaneista potilaista)

Haittavaikutukset	Lynparza-tabletit n=260		Placebo n=130
	Kaikki asteet (%)	Asteet 3- – 4 (%)	Kaikki luokka-asteet (%)	Luokka-asteet 3… 4 (%)
Ruuansulatuskanavan häiriöt
Nausea	77	1	38	0
Vatsakipu†	45	2	35	1
Yskiminen	40	0	15	1
Ripuli	37	3	26	0
Sisäinen ummetus	28	0	19	0
Dyspepsia	17	0	12	0
Stomatiitti§	11	0	2	0
Yleiset sairaudet ja antopaikan sairaudet
Väsymys¶	67	4	42	2
Verenkierron ja imusuoniston häiriöt
Anemia	38	21	9	2
Neutropenia#	17	6	7	3
LeukopeniaÞ	13	3	8	0
Trombosytopenia?	11	1	4	2
Infektiot ja tartunnat
Ylempien hengitysteiden infektio/ influenssa/nasofaryngiitti/bronkiitti	28	0	23	0
UTIà	13	1	1	7	0
Hermostollinen Järjestelmän häiriöt
Dysgeusia	26	0	4	0
Huimaus	20	0	15	1
Aineenvaihdunnan ja ravitsemuksen häiriöt
Vähentynyt ruokahalu	20	0	10	0
Hengitystie, Thoracic and Mediastinal Disorders
Dyspneaè	15	0	0	6	0
* Luokiteltu Kansallisen Syöpäinstituutin haittavaikutusten yleisten terminologiakriteerien (NCI CTCAE), versio 4, mukaan.0. † Sisältää vatsakivun, alavatsakivun, ylävatsakivun, vatsan turvotuksen, vatsan epämukavuuden ja vatsan arkuuden. ‡ Sisältää paksusuolen tulehduksen, ripulin ja gastroenteriitin. § Sisältää stomatiitin, aftoottisen haavauman; ja suun haavauman. ¶ Sisältää astenian, väsymyksen, letargian ja huonovointisuuden. # Sisältää neutropenian ja kuumeisen neutropenian. Þ Sisältää leukopenian ja valkosolujen määrän vähenemisen. ? Sisältää verihiutaleiden määrän vähenemisen ja trombosytopenian. à Sisältää urosepsiksen, virtsatieinfektion, virtsateiden kivun ja pyurian. è Sisältää hengenahdistuksen ja rasitushengen.

Taulukko 3 : Laboratoriopoikkeavuudet, joita raportoitiin ≥25 %:lla SOLO-ohjelman potilaista.1

.

Laboratorioparametri*	Lynparza-tabletit n†=260		Placebo n†=130
	Asteet 1-4 (%)	Asteet 3-4 (%)	Asteet 1-4 (%)	Portaat 3-4 (%)
Hämoglobiinin	87	19	63	2
Keskimääräisen korpuskulaarisen tilavuuden	87	–	43	–
Leukosyyttien väheneminen	70	7	52	1
Lymfosyyttien väheneminen	67	14	29	5
Absoluuttisen neutrofiilien määrän väheneminen	51	9	38	6
Trombosyyttien väheneminen	35	1	20	2
Seerumin kreatiniinin väheneminen	34	0	18	0
* Potilaat saivat osallistua kliinisiin tutkimuksiin, joiden laboratorioarvot olivat CTCAE-luokkaa 1. † Tämä luku edustaa turvallisuuspopulaatiota. Taulukon johdetut arvot perustuvat kunkin laboratorioparametrin osalta arvioitavissa olevien potilaiden kokonaismäärään.

HHRD-positiivisen pitkälle edenneen munasarjasyövän ensilinjan ylläpitohoito yhdistettynä bevasitsumabiin

PAOLA-1

Edistynyttä munasarjasyöpää sairastavien potilaiden ylläpitohoidossa platinapohjaista solunsalpaajahoitoa ja bevasitsumabia sisältäneen ensilinjan lääkehoidon jälkeen käytettävän Lynparza-valmisteen turvallisuutta yhdistelmähoidossa bevasitsumabiinin kanssa selvitettiin tutkimuskohteena PAOLA-1 . Tämä tutkimus oli lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, jossa 802 potilasta sai joko Lynparza 300 mg BID yhdessä bevasitsumabin kanssa (n=535) tai lumelääkettä yhdessä bevasitsumabin kanssa (n=267), kunnes tauti eteni tai toksisuutta ei voitu hyväksyä. Lynparza-hoidon mediaanikesto oli 17,3 kuukautta ja bevasitsumabihoidon mediaanikesto oli 11 kuukautta Lynparza/bevasitsumabi-haarassa satunnaistamisen jälkeen.

Kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia esiintyi yhdellä potilaalla samanaikaisen keuhkokuumeen ja aplastisen anemian vuoksi. Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 31 %:lla Lynparza/bevatsitsumabia saaneista potilaista. Vakavia haittavaikutuksia >5 %:lla potilaista oli mm. verenpainetauti (19 %) ja anemia (17 %).

Minkä tahansa asteisen haittavaikutuksen vuoksi tehtyjä annoksen keskeytyksiä esiintyi 54 %:lla Lynparza/bevatsitsumabia saaneista potilaista, ja annoksen pienentämistä haittavaikutuksen vuoksi esiintyi 41 %:lla Lynparza/bevatsitsumabia saaneista potilaista.

Haittavaikutuksista johtuvia keskeytyksiä esiintyi 20 %:lla Lynparza/bevatsitsumabia saaneista potilaista. Erityiset haittavaikutukset, jotka yleisimmin johtivat keskeyttämiseen Lynparza/bevatsitsumabilla hoidetuilla potilailla, olivat anemia (4 %) ja pahoinvointi (3 %).

Taulukoissa 4 ja 5 esitetään yhteenveto haittavaikutuksista ja laboratoriopoikkeavuuksista PAOLA-1:ssä.

Taulukko 4 : Haittavaikutukset*, joita esiintyi ≥10 %:lla Lynparza/bevatsitsumabilla hoidetuista potilaista PAOLA- ryhmässä1 ja ≥5 %:n esiintymistiheydellä verrattuna lumelääke/bevakitsumabi-haaraan

Haittavaikutukset	Lynparza/bevakitsumabi ab n=535		Plasebo/bevakitsumabi n=267
	Asteet 1-4 (%)	Asteet 3-4 (%)	Asteet 1-4 (%)	Asteet 3-…4 (%)
Yleiset häiriöt ja antopaikan olosuhteet
Väsymys (mukaan lukien astenia)†	53	5	32	32	1.5
Ruuansulatuskanavan häiriöt
Nausea	53	2.4	22	0.7
Yskiminen	22	1.7	11	1.9
Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt
Anemia‡	41	17	10	0.4
Lymfopenia§	24	7	9	1.1
Leukopenia||	18	1.9	10	1.5
* Luokiteltu Kansallisen Syöpäinstituutin haittavaikutusten yleisten terminologiakriteerien (NCI CTCAE), versio 4.0, mukaisesti. † Sisältää astenian ja väsymyksen. ‡ Sisältää anemian, makrosyyttisen anemian, erytropenian, hematokriitin pienenemisen, hemoglobiinin pienenemisen, normokromaattisen anemian, normokromaattisen normosyyttisen anemian, normosyyttisen anemian ja punasolujen määrän pienenemisen. Sisältää B-lymfosyyttien määrän vähentyneen, lymfosyyttien määrän vähentyneen, lymfopenian ja T-lymfosyyttien määrän vähentyneen. § Sisältää B-lymfosyyttien määrän vähentyneen, lymfosyyttien määrän vähentyneen, lymfopenian ja T-lymfosyyttien määrän vähentyneen. || Sisältää leukopenian ja valkosolujen määrän vähenemisen.

Lisäksi laskimotromboembolisia tapahtumia esiintyi yleisemmin Lynparza/bevatsitsumabia saaneilla potilailla (5 %) kuin lumelääkettä/bevatsitsumabia saaneilla (1.9%).

Taulukko 5 : Laboratoriopoikkeavuudet, joita raportoitiin ≥25 %:lla PAOLA-ohjelman potilaista1*

Laboratorioparametrit†	Lynparza /bevatsitsumabi ab n†=535		Placebo /bevatsitsumabi n‡=267
	Luokat 1-4 (%)	Asteet 3-4 (%)	Asteet 1-4 (%)	Asteet 3-4 (%)
Hemboglobiinin väheneminen	79	13	55	0.4
Lymfosyyttien väheneminen	63	10	42	3.0
Seerumin kreatiniinin väheneminen	61	0.4	36	0.4
Leukosyyttien väheneminen	59	3.4	45	2.2
Absoluuttisen neutrofiilien määrän väheneminen	35	7	30	3.7
Verihiutaleiden väheneminen	35	2.4	28	0.4
* Ilmoitettu 30 päivän kuluessa viimeisestä annoksesta. † Potilaat saivat osallistua kliinisiin tutkimuksiin, joiden laboratorioarvot olivat CTCAE-luokkaa 1. ‡ Tämä luku edustaa turvallisuuspopulaatiota. Taulukon johdetut arvot perustuvat kunkin laboratorioparametrin osalta arvioitavissa olevien potilaiden kokonaismäärään.

Rekursiivisen munasarjasyövän ylläpitohoito

SOLO-2

Lynparzan turvallisuutta platinaherkkää gBRCAm-munasarjasyöpää sairastavien potilaiden ylläpitohoidossa tutkittiin SOLO-2 -ohjelmassa . Potilaat saivat Lynparza-tabletteja 300 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa (n=195) tai lumelääkettä (n=99), kunnes tauti eteni tai ilmeni toksisuutta, jota ei voitu hyväksyä. Tutkimushoidon mediaanikesto oli 19,4 kuukautta Lynparza-hoitoa saaneilla potilailla ja 5,6 kuukautta lumelääkettä saaneilla potilailla.

Lynparza-hoitoa saaneista potilaista 45 %:lla annos keskeytettiin minkä tahansa asteisen haittavaikutuksen vuoksi ja 27 %:lla annosta pienennettiin haittavaikutuksen vuoksi. Yleisimmät haittavaikutukset, jotka johtivat Lynparzan annoksen keskeyttämiseen tai pienentämiseen, olivat anemia (22 %), neutropenia (9 %) ja väsymys/astenia (8 %). Lynparza-hoidon keskeyttämistä haittavaikutuksen vuoksi esiintyi 11 %:lla Lynparza-hoitoa saaneista potilaista.

Taulukoissa 6 ja 7 esitetään yhteenveto SOLO-2:ssa esiintyneistä haittavaikutuksista ja laboratoriopoikkeavuuksista.

Taulukko 6 : Haittavaikutukset* SOLO-2:ssa (≥20 % Lynparzaa saaneista potilaista)

Haittavaikutus	Lynparza-tabletit n=195		Placebo-valmiste n=99
	Asteet 1- 1.4 (%)	Luokat 3-4 (%)	Luokat 1-4 (%)	Luokat 3-…4 (%)
Ruoansulatuskanavan häiriöt
Pahoinvointi	76	3	33	0
Yskiminen	37	3	19	1
Ripuli	33	2	22	0
Suolikanavan tulehdus†	20	1	16	0
Yleiset sairaudet ja antopaikan olosuhteet
Väsymys mukaan lukien astenia	66	4	39	2
Nasofaryngiitti/URI/sinuiitti/nuha/influenssa	36	0	29	0
Hermo- ja tuki- ja liikuntaelimistön sekä sidekudoksen sairaudet
Artralgia/myalgia	30	0	28	0
Hermoston häiriöt
Dysgeusia	27	0	0	7	0
Päänsärky	26	1	14	0
Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt
vähentyneet ruokahalu	22	0	11	0	0
* Luokiteltu kansallisen syöpäinstituutin haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (NCI CTCAE) mukaan, versio 4.0. † Edustaa ryhmiteltyä termiä, joka koostuu seuraavista: absessi suussa, aftoottinen haavauma, ientulehdus, ientulehdus, ientulehdus, ientulehdus, ientulehdus, ientulehdus, limakalvotulehdus, limakalvotulehdus, kandidiaasi suussa, suun epämukavuus suussa, suunterveys, suuperäinen herpes, suun infektio, suun limakalvojen eryteema, suukivut suussa, suuontelotulehdus, suusuolihaavauma, suusuolihaavauma, suusuolentulehdus. ‡ Edustaa ryhmiteltyä termiä, joka koostuu seuraavista: anemia, hematokriitti alentunut, hemoglobiini alentunut, raudanpuute, keskimääräinen solutilavuus suurentunut ja punasolujen määrä alentunut.

Taulukko 7 : Laboratoriopoikkeavuudet, joita raportoitiin ≥25 %:lla potilaista SOLO-2:ssa

Laboratorioparametri*	Lynparza-tabletit n†=195		Placebo n†=99
	Arvot 1-4 (%)	Asteet 3-4 (%)	Asteet 1-4 (%)	Asteet 3-4 (%)
Keskimääräisen korpuskulaarisen tilavuuden lisääntyminen‡	89	–	52	–
Hemboglobiinin väheneminen	83	17	69	0
Leukosyyttien väheneminen	69	5	48	1
Lymfosyyttien väheneminen	67	11	37	1
Absoluuttisen neutrofiilien määrän väheneminen	51	7	34	3	7	3
Seerumin kreatiniinin	44	0	29	0
Muutos mm. verihiutaleiden määrä	42	2	22	1
* Potilaat saivat osallistua kliinisiin tutkimuksiin, joiden laboratorioarvot olivat CTCAE-luokkaa 1. † Tämä luku edustaa turvallisuuspopulaatiota. Taulukon johdetut arvot perustuvat kunkin laboratorioparametrin osalta arvioitavissa olevien potilaiden kokonaismäärään. ‡ Edustaa niiden koehenkilöiden osuutta, joiden keskimääräinen korpuskulaarinen tilavuus oli > normaalin yläraja (ULN).

Tutkimus 19

Tutkimuksessa 19 arvioitiin Lynparzan turvallisuutta ylläpitävänä monoterapiana potilailla, joilla oli platinaherkkä munasarjasyöpä ja jotka olivat saaneet 2 tai useampia aiempia platinaa sisältäviä hoitoja. Potilaat saivat Lynparza-kapseleita 400 mg suun kautta kahdesti päivässä (n=136) tai lumelääkettä (n=128). Lopullisen analyysin aikaan altistuksen keston mediaani oli 8,7 kuukautta Lynparzaa saaneilla potilailla ja 4,6 kuukautta lumelääkettä saaneilla potilailla.

Haittavaikutukset johtivat annoksen keskeyttämiseen 35 %:lla Lynparza-hoitoa saaneista potilaista, annoksen pienentämiseen 26 %:lla ja hoidon keskeyttämiseen 6 %:lla Lynparza-hoitoa saaneista potilaista.

Taulukoissa 8 ja 9 on esitetty yhteenveto tutkimuksessa 19 esiintyneistä haitallisista reaktioista ja laboratorion toiminnan poikkeavuuksista.

Taulukko 8 : Haittavaikutukset* tutkimuksessa 19 (≥20 % Lynparzaa saaneista potilaista)

Haittavaikutus	Lynparza-kapselit n=136		Placebo-valmiste n=128
	Asteet 1-4 (%)	Aluokka 3-4 (%)	Aluokka 1-4 (%)	Aluokka 3-4 (%)
Ruoansulatuskanavan häiriöt
Nausea	71	2	36	0
Yskiminen	35	2	14	1
Ripuli	28	2	2	25	2	2
Suolikanavan ummetus	22	1	12	0
Dyspepsia	20	0	9	0
Yleiset sairaudet ja antopaikan olosuhteet
Väsymys (mukaan lukien astenia)	63	9	46	3
Verenkierron ja imunestejärjestelmän häiriöt
Anemia†	23	7	7	7	1
Tulehdukset ja infektiot
Hengitystieinfektio	22	2	11	0
Aineenvaihdunnan ja ravitsemuksen häiriöt
Vähentynyt ruokahalu	21	0	13	0
Hermostollinen Hermoston häiriöt
Päänsärky	21	0	13	13	1
* Luokiteltu NCI:n CTCAE v4:n mukaisesti.0. † Edustaa toisiinsa liittyvien termien ryhmiteltyjä termejä, jotka kuvastavat haittavaikutuksen lääketieteellistä käsitettä.

Taulukko 9 : Laboratoriopoikkeavuudet, joita raportoitiin ≥25 %:lla potilaista tutkimuksessa 19

Laboratorioparametri*	Lynparza-kapselit n†=136		Placebo n†=129
	Asteet 1-4 (%)	Asteet 3-4 (%)	Aluokka 1-4 (%)	Aluokka 3-4 (%)
Hemboglobiinin väheneminen	82	8	58	1
Keskimääräisen korpuskulaarisen tilavuuden kasvu‡	82	–	51	–
Leukosyyttien väheneminen	58	4	37	2
Lymfosyyttien vähentyminen	52	10	32	3
Absoluuttisen neutrofiilien määrän väheneminen	47	7	40	2
Serumin kreatiniinin väheneminen	45	0	14	0	0
Trombosyyttien väheneminen	36	4	18	0
* Potilaat saivat osallistua kliinisiin tutkimuksiin, joiden laboratorioarvot olivat CTCAE-luokkaa 1. † Tämä luku edustaa turvallisuuspopulaatiota. Taulukon johdetut arvot perustuvat kunkin laboratorioparametrin osalta arvioitavissa olevien potilaiden kokonaismäärään. ‡ Edustaa niiden koehenkilöiden osuutta, joiden keskimääräinen korpuskulaarinen tilavuus oli > ULN.

Pitkälle edennyt itämuotoinen BRCA-mutaatioita sisältävä munasarjasyöpä 3 tai useamman solunsalpaajahoitolinjan jälkeen

Kerätty aineisto

Lynparza-valmisteen turvallisuutta tutkittiin 223:lla potilaalla (yhdistettyinä kuudesta tutkimuksesta), joilla oli edennyt pitkälle edennyttä BRCAm-mutaatioita sisältävä potilasta sairastava gBRCAm-mutaatioita sisältävä munasarjasyövän tauti, ja jotka saivat 3 tai useampaa aiempaa solunsalpaajahoitoa . Potilaat saivat Lynparza-kapseleita 400 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa, kunnes tauti eteni tai siedettävyys ei ollut hyväksyttävää. Lynparza-altistuksen mediaani näillä potilailla oli 5,2 kuukautta.

Kahdeksalla (4 %) potilaalla ilmeni kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia, joista kaksi johtui akuutista leukemiasta ja yksi kummallakin keuhkoahtaumataudista (COPD), aivoverisuonitapaturmasta, suolen perforaatiosta, keuhkoemboliasta, sepsiksestä ja ompeleen repeämästä. Haittavaikutukset johtivat annoksen keskeyttämiseen 40 %:lla potilaista, annoksen pienentämiseen 4 %:lla ja lopettamiseen 7 %:lla.

Taulukoissa 10 ja 11 on yhteenveto yhdistettyjen tutkimusten haittavaikutuksista ja laboratoriopoikkeavuuksista.

Taulukko 10 : Yhdistetyissä aineistoissa raportoidut haittavaikutukset (≥20 % Lynparza-valmistetta saaneista potilaista)

Haittavaikutus	Lynparza-kapselit n=223
	Asteet 1-4 (%)	Asteiden 3-4 (%)
Yleishäiriöt
Väsymys/astenia	66	8
Ruuansulatuskanavan häiriöt
Nausea	64	3
Yskiminen	43	4
Ripuli	31	1
Dyspepsia	25	0
Vähentynyt ruokahalu	22	1
Verenkierron ja imunestejärjestelmän häiriöt
Anemia	34	18
Tulehdukset ja infektiot
Nenänielutulehdus/URI	26	0
Muskuloskeletaaliset ja sidekudosten sairaudet
Artralgia/muskuloskeletaaliset kivut	21	0
Myalgia	22	0

Taulukko 11 : Laboratoriopoikkeavuudet, joita raportoitiin ≥25 %:lla potilaista yhdistetyssä aineistossa

.

Laboratorioparametri*	Lynparza-kapselit n†=223
	Luokitusluokat 1-4 (%)	Asteet 3-4 (%)
Hämoglobiinin lasku	90	15
Keskimääräisen korpuskulaarisen tilavuuden nousu	57	–
Lymfosyyttien väheneminen	56	17
Trombosyyttien väheneminen	30	3
Lukusolujen määrän väheneminen	30	2
Absoluuttisen neutrofiilien määrän väheneminen	25	7
* Potilaat saivat osallistua kliinisiin tutkimuksiin, joiden laboratorioarvot olivat CTCAE-luokan 1 mukaisia. † Tämä luku edustaa turvallisuuspopulaatiota. Taulukon johdetut arvot perustuvat kunkin laboratorioparametrin osalta arvioitavissa olevien potilaiden kokonaismäärään.

Germline BRCA-mutatoitunut HER2-negatiivinen metastaattinen rintasyöpä

OlympiAD

Lynparzan turvallisuutta arvioitiin gBRCAm-potilailla, jotka sairastivat HER2-negatiivista metastaattista rintasyöpää ja jotka olivat aiemmin saaneet enintään kaksi solunsalpaajahoitovuorokautta metastaattisen taudin hoitoon OlympiAD-ohjelmassa. Potilaat saivat joko Lynparza-tabletteja 300 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa (n=205) tai terveydenhuollon tarjoajan valitsemaa kemoterapiaa (kapesitabiini, eribuliini tai vinorelbiini) (n=91), kunnes tauti eteni tai ilmeni toksisuutta, jota ei voitu hyväksyä. Tutkimushoidon mediaanikesto oli 8,2 kuukautta Lynparza-hoitoa saaneilla potilailla ja 3,4 kuukautta kemoterapiaa saaneilla potilailla.

Lynparza-hoitoa saaneista potilaista 35 %:lla annos keskeytettiin minkä tahansa asteisen haittavaikutuksen vuoksi ja 25 %:lla annosta pienennettiin haittavaikutuksen vuoksi. Haittavaikutuksen vuoksi tehtyjä keskeytyksiä esiintyi 5 %:lla Lynparza-hoitoa saaneista potilaista.

Taulukoissa 12 ja 13 on yhteenveto OlympiAD:n haittavaikutuksista ja laboratoriopoikkeavuuksista.

Taulukko 12 : Haittavaikutukset* OlympiAD-valmisteessa (≥20 % Lynparza-valmistetta saaneista potilaista)

Haittavaikutus	Lynparza-tabletit n=205		Kemoterapia n=91
	Aluokat 1-4 (%)	Luokat 3-4 (%)	Luokat 1-4 (%)	Luokat 3-…4 (%)
Ruuansulatuskanavan häiriöt
Nausea	58	0	35	1
Yskiminen	30	0	15	1
Ripuli	21	1	22	0
Verenkierron ja imunestejärjestelmän häiriöt
Anemia†	40	16	26	4
Neutropenia‡	27	9	50	26
Leukopenia§	25	5	31	13
Yleiset sairaudet ja antopaikan olosuhteet
Väsymys (mukaan lukien astenia)	37	4	36	1
Infektiot ja tartunnat
Hengitystieinfektio||	27	1	22	0
Hermostollinen järjestelmä Häiriöt
Päänsärky	20	1	15	2
* Luokiteltu NCI:n CTCAE v4:n mukaisesti.0. † Edustaa ryhmiteltyjä termejä, jotka koostuvat anemiasta (anemia erytropenia, hematokriitti alentunut, hemoglobiini alentunut ja punasolujen määrä alentunut). ‡ Edustaa ryhmiteltyjä termejä, jotka koostuvat neutropeniasta (kuumeinen neutropenia, granulosyyttien määrä alentunut, granulosyyttipenia, neutropenia, neutropeeninen infektio, neutropeeninen sepsis ja neutrofiilien määrä alentunut). § Edustaa ryhmiteltyjä termejä, jotka koostuvat leukopeniasta (leukopenia ja valkosolujen määrä vähentynyt). || Edustaa ryhmiteltyjä termejä, jotka koostuvat keuhkoputkentulehduksesta, influenssasta, alempien hengitysteiden infektiosta, nenänielutulehduksesta, nielutulehduksesta, hengitystieinfektiosta, nuhasta, poskiontelotulehduksesta, ylempien hengitysteiden infektiosta ja ylempien hengitysteiden bakteeri-infektiosta.

Taulukko 13 : Laboratoriopoikkeavuudet, joita raportoitiin ≥25 %:lla potilaista OlympiAD

63

.

Laboratorioparametri*	Lynparza-tabletit n†= 205		Kemoterapia n†= 91
	Asteet 1-4 (%)	Luokat 3-4 (%)	Luokat 1-4 (%)	Luokat 3-…4 (%)
Hemboglobiinin väheneminen	82	17	66	3
Lymfosyyttien väheneminen	73	21	63	3
Leukosyyttien väheneminen	71	8	70	23
Keskimääräisen korpuskulaarisen tilavuuden kasvu‡	71	–	33	–
Absoluuttisen neutrofiilien määrän väheneminen	46	11	65	38
Trombosyyttien väheneminen	33	3	28	0
* Potilaat saivat osallistua kliinisiin tutkimuksiin, joiden laboratorioarvot olivat CTCAE-luokkaa 1. † Tämä luku edustaa turvallisuuspopulaatiota. Taulukon johdetut arvot perustuvat kunkin laboratorioparametrin osalta arvioitavissa olevien potilaiden kokonaismäärään. ‡ Edustaa niiden koehenkilöiden osuutta, joiden keskimääräinen korpuskulaarinen tilavuus oli > ULN.

BRCA-mutaation omaavan metastaattisen haiman adenokarsinooman ensilinjan ylläpitohoito

POLO

Lynparzan turvallisuutta BRCA-mutaation omaavan metastaattisen haiman adenokarsinooman ylläpitohoitona platinapohjaisella solunsalpaajahoidolla toteutetun ensilinjan hoidon jälkeen arvioitiin POLO:ssa . Potilaat saivat Lynparza-tabletteja 300 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa (n=90) tai lumelääkettä (n=61), kunnes tauti eteni tai ilmeni toksisuutta, jota ei voitu hyväksyä. Lynparzaa saaneista potilaista 34 % oli altistunut 6 kuukautta tai pidempään ja 25 % yli vuoden ajan.

Lynparzaa saaneista potilaista 35 %:lla annos keskeytettiin minkä tahansa asteisen haittavaikutuksen vuoksi ja 17 %:lla annosta pienennettiin haittavaikutuksen vuoksi. Yleisimmät annoksen keskeyttämiseen tai pienentämiseen johtaneet haittavaikutukset Lynparzaa saaneilla potilailla olivat anemia (11 %), oksentelu (5 %), vatsakipu (4 %), astenia (3 %) ja väsymys (2 %). Haittavaikutuksista johtuvia keskeytyksiä esiintyi 6 %:lla Lynparza-hoitoa saaneista potilaista. Yleisin haittavaikutus, joka johti Lynparza-hoidon keskeyttämiseen, oli väsymys (2,2 %).

Taulukoissa 14 ja 15 on yhteenveto POLO-potilaiden haittavaikutuksista ja laboratoriopoikkeavuuksista.

Taulukko 14 : Haittavaikutukset* POLO:ssa (esiintyneet ≥10 %:lla Lynparzaa saaneista potilaista)

. Häiriöt

haittavaikutus	Lynparza-tabletit (n=91)†		Placebo (n=60)†
	Kaikki asteet (%)	Asteet 3 – 4 (%)	Kaikki luokka-asteet (%)	Luokka-asteet 3 – 4 (%)
Yleiset sairaudet ja antopaikan olosuhteet
Väsymys‡	60	5	35	2
Ruoansulatuskanava
Pahoinvointi	45	0	23	2
Vatsakipu^	34	2	37	5
Ripuli	29	0	15	0	0
Sisäinen ummetus	23	0	10	0	0
Oksentelu	20	1	15	2	1	15	2
Stomatiitti§	10	0	5	0
Verenkierron ja imunestejärjestelmän häiriöt
Anemia	27	11	17	3	3
Trombosytopenia||	14	3	7	0
Neutropenia¶	12	4	8	3
Aineenvaihdunnan ja ravitsemuksen häiriöt
Vähentynyt ruokahalu	25	3	7	0
Hermo- ja tuki- ja liikuntaelimistön sekä sidekudosten sairaudet
selkäkipu	19	0	17	2
Artralgia	15	1	10	0
Ihon ja ihonalaisen kudoksen häiriö
Ihottuma#	15	0	0	5	0
Hengitystie, Rintakehän ja välikarsinan sairaudet
Dyspnea**	13	0	0	5	2
Tulehdukset ja infektiot
Nenänielutulehdus	12	0	3	0
Hermoston häiriöt
Dysgeusia	11	0	5	0	5	0
* Luokitellaan NCI:n CTCAE:n mukaisesti, versio 4.0 † Tämä luku edustaa turvallisuuspopulaatiota. Taulukon johdetut arvot perustuvat kunkin laboratorioparametrin osalta arvioitavissa olevien potilaiden kokonaismäärään. ‡ Sisältää astenian ja väsymyksen ^ Sisältää vatsakivun, ylävatsakivun, alavatsakivun § Sisältää stomatiitin ja suun haavaumat || Sisältää trombosyyttien määrän vähenemisen ja trombosytopenian ¶ Sisältää neutropenian, kuumeinen neutropenia ja neutrofiilien määrän väheneminen # Sisältää erytemaattisen ihottuman, makulaarisen ihottuman ja makulopapulaarisen ihottuman **Sisältää hengenahdistuksen ja rasitushengen

Taulukko 15 : Laboratoriopoikkeavuudet, joita raportoitiin ≥25 %:lla POLO-potilaista

Laboratorioparametri*	Lynparza-tabletit n†=91		Placebo-valmiste n†=60
	Asteet 1-4 (%)	Aluokat 3-4 (%)	Aluokat 1-4 (%)	Aluokat 3-4 (%)
Serumin kreatiniinin nousu	99	2	85	0
Lisääntyminen hemoglobiini	86	11	65	0	0
Keskimääräisen hemoglobiinitilavuuden kasvu‡	71	–	30	–
Lymfosyyttien väheneminen	61	9	27	0
Lymfosyyttien määrän väheneminen	7	0
Lymfosyyttien määrän väheneminen. Verihiutaleet	56	2	39	0
Leukosyyttien väheneminen	50	3	23	0
Absoluuttisen neutrofiilien määrän väheneminen	25	3	10	0
* Potilaat, joiden hemoglobiini oli ≥9 g/dl (CTCAE-luokka 2) ja muut laboratorioarvot CTCAE-luokkaa 1, saivat osallistua POLO-ohjelmaan. † Tämä luku edustaa turvapopulaatiota. Taulukon johdetut arvot perustuvat kunkin laboratorioparametrin osalta arvioitavissa olevien potilaiden kokonaismäärään. ‡ Edustaa niiden koehenkilöiden osuutta, joiden keskimääräinen korpuskulaarinen tilavuus oli > ULN.

HRR-geenin mutaation omaava metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä

PROfound

Lynparzan turvallisuutta monoterapiana arvioitiin potilailla, joilla oli mCRPC ja HRR-geenin mutaatioita ja jotka olivat edenneet aiemmassa PROfound-ohjelmassa annetun enzalutamidi- tai abirateronihoidon jälkeen. Tämä tutkimus oli satunnaistettu, avoin, monikeskustutkimus, jossa 386 potilasta sai joko Lynparza-tabletteja 300 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa (n=256) tai tutkijan valitsemaa enzalutamidia tai abirateroniasetaattia (n=130) taudin etenemiseen tai toksisuuteen, jota ei voida hyväksyä. Lynparzaa saaneista potilaista 62 % oli altistuneena 6 kuukautta tai pidempään ja 20 % yli vuoden ajan.

Minkä tahansa asteisen haittavaikutuksen aiheuttamia annoksen keskeytyksiä esiintyi 45 %:lla Lynparza-hoitoa saaneista potilaista; annoksen pienentämistä haittavaikutuksen vuoksi esiintyi 22 %:lla Lynparza-potilaista. Yleisimmät haittavaikutukset, jotka johtivat Lynparzan annoksen keskeyttämiseen, olivat anemia (25 %) ja trombosytopenia (6 %), ja yleisin haittavaikutus, joka johti Lynparzan annoksen vähentämiseen, oli anemia (16 %). Lynparzan käytön keskeyttämistä haittavaikutusten vuoksi esiintyi 18 %:lla. Haittavaikutus, joka yleisimmin johti Lynparzan käytön lopettamiseen, oli anemia (7 %).

Taulukoissa 16 ja 17 esitetään yhteenveto haittavaikutuksista ja laboratoriopoikkeavuuksista PROfound-potilailla.

Taulukko 16 : Haittavaikutukset*, joita raportoitiin ≥10 %:lla PROfoundin potilaista

Haittavaikutukset	Lynparza-tabletit n=256		Enzalutamidi tai abirateroni n=130
	Asteet 1-4 (%)	Asteet 3-4 (%)	Asteet 1-4 (%)	Asteet 3-…4 (%)
Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt
Anemia†	46	21	15	5
Trombosytopenia‡	12	4	3	0
Ruuansulatuskanavan häiriöt
Nausea	41	1	19	0
Ripuli	21	1	7	7
Vähentynyt ruokahalu	30	1	18	1
Hengitys, rintakehä, ja välikarsinan sairaudet
Yskä	11	0	2	0
Dyspnea	10	2	3	0
* Luokiteltu National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) -standardin mukaisesti, versio 4.03 † Sisältää anemian ja hemoglobiinin vähenemisen ‡ Sisältää verihiutaleiden määrän vähenemisen ja trombosytopenian

Taulukko 17 : Laboratoriopoikkeavuudet, joita raportoitiin ≥25 %:lla potilaista PROfoundissa

Markkinoinnin jälkeinen kokemus

Lynparzan myyntiluvan myöntämisen jälkeisen käytön aikana on havaittu seuraavia haittavaikutuksia. Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti väestöstä, jonka koko on epävarma, niiden esiintymistiheyttä ei ole aina mahdollista arvioida luotettavasti tai todeta syy-yhteyttä lääkealtistukseen.

Immuunijärjestelmän häiriöt: Yliherkkyys (ihottuma/dermatiitti/angioedeema).

Lue koko FDA:n määräämä lääkemääräys Lynparzan (Olaparib-kapselit suun kautta otettavaksi)

osalta.