Lynparza

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables suivants sont discutés ailleurs dans la notice :

• Syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë
• Pneumopathie
• Événements thromboemboliques veineux

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Les données décrites dans les MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS reflètent l’exposition à Lynparza en monothérapie chez 2351 patients ; 1585 patients exposés à la dose de 300 mg deux fois par jour en comprimés, y compris dans cinq essais contrôlés et randomisés (SOLO-1, SOLO-2, OlympiAD, POLO et PROfound) et à la dose de 400 mg deux fois par jour en gélules chez 766 patients dans d’autres essais qui ont été regroupés pour effectuer des analyses de sécurité. Dans ces essais, 55% des patientes ont été exposées pendant 6 mois ou plus et 31% ont été exposées pendant plus d’un an dans le groupe Lynparza.

Traitement d’entretien de première ligne du cancer de l’ovaire avancé muté par le gène BRCA

SOLO-1

La sécurité de Lynparza pour le traitement d’entretien des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé muté par le gène BRCA après un traitement de première ligne par une chimiothérapie à base de platine a été étudiée dans SOLO-1 . Les patientes ont reçu des comprimés de Lynparza 300 mg par voie orale deux fois par jour (n=260) ou un placebo (n=130) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La durée médiane du traitement de l’étude était de 25 mois pour les patients ayant reçu Lynparza et de 14 mois pour les patients ayant reçu le placebo.

Parmi les patients ayant reçu Lynparza, des interruptions de dose dues à un effet indésirable de tout grade sont survenues dans 52% et des réductions de dose dues à un effet indésirable sont survenues dans 28%. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption ou à une réduction de la dose de Lynparza étaient l’anémie (23%), les nausées (14%) et les vomissements (10%). L’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables est survenu chez 12 % des patients recevant Lynparza. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l’arrêt du traitement par Lynparza étaient la fatigue (3,1%), l’anémie (2,3%) et les nausées (2,3%).

Les tableaux 2 et 3 résument les effets indésirables et les anomalies de laboratoire dans l’étude SOLO-1.

Tableau 2 : Réactions indésirables* dans SOLO-1 (≥10% des patients ayant reçu Lynparza)

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Effets indésirables	Lynparza comprimés n=260		Placebo n=130
	Tous les grades (%)	Grades 3 – 4 (%)	Toutes les classes (%)	Grades 3 – 4 (%)
Troubles gastro-intestinaux
Nausea	77	1	38	0
Douleurs abdominales†	45	2	35	1
Vomissements	40	0	15	1
Diarrhée‡	37	3	26	0
Constipation	28	0	19	0
Dyspepsie	17	0	12	0
Stomatite§	11	0	2	0
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue¶	67	4	42	2
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
Anémie	38	21	9	2
Neutropénie#	17	6	7	3
LeucopénieÞ	13	3	8	0
Thrombocytopénie ?	11	1	4	2
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires supérieures/grippe/nasopharyngite ? influenza/nasopharyngite/bronchite	28	0	23	0
UTIà	13	1	7	0
Troubles du système nerveux Troubles du système
Dysgueusie	26	0	4	0
Etourdissement	20	0	15	1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit	20	0	10	0
Respiratoire, Troubles thoraciques et médiastinaux
Dyspnéeè	15	0	6	0
* Classé selon les critères terminologiques communs pour les effets indésirables (NCI CTCAE), version 4, du National Cancer Institute.0. † Comprend les douleurs abdominales, les douleurs abdominales basses, les douleurs abdominales hautes, la distension abdominale, la gêne abdominale et la sensibilité abdominale. ‡ Comprend la colite, la diarrhée et la gastro-entérite. § Comprend stomatite, ulcère aphteux ; et ulcération buccale. ¶ Comprend asthénie, fatigue, léthargie et malaise. # Comprend neutropénie, et neutropénie fébrile. Þ Comprend leucopénie, et diminution du nombre de globules blancs. ? Inclut la diminution du nombre de plaquettes, et la thrombocytopénie. à Inclut l’urosepsie, l’infection des voies urinaires, la douleur des voies urinaires, et la pyurie. è Inclut la dyspnée, et la dyspnée d’effort.

Tableau 3 : Anomalies de laboratoire signalées chez ≥25% des patients dans SOLO-.1

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Paramètre de laboratoire*	Lynparza comprimés n†=260		Placebo n†=130
	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)	Grades 1-.4 (%)	Grades 3-4 (%)
Diminution du taux d’hémoglobine	87	19	63
Augmentation du volume corpusculaire moyen	87	–	43	–
Diminution des leucocytes	70	7	52	1
Diminution des lymphocytes	67	14	29	5
Décroissance du nombre absolu de neutrophiles	51	9	38	6
Diminution des plaquettes	35	1	20	2
Augmentation de la créatinine sérique	34	0	18	0
* Les patients ont été autorisés à entrer dans les études cliniques avec des valeurs de laboratoire de grade 1 CTCAE. † Ce nombre représente la population de sécurité. Les valeurs dérivées dans le tableau sont basées sur le nombre total de patients évaluables pour chaque paramètre de laboratoire.

Traitement d’entretien de première ligne du cancer de l’ovaire avancé HRD-positif en association avec le bevacizumab

PAOLA-1

La sécurité de Lynparza en association avec le bevacizumab pour le traitement d’entretien des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé après un traitement de première ligne contenant une chimiothérapie à base de platine et du bevacizumab a été étudiée dans PAOLA-1 . Cette étude était une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, dans laquelle 802 patientes ont reçu soit Lynparza 300 mg BID en association avec le bevacizumab (n=535), soit un placebo en association avec le bevacizumab (n=267) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La durée médiane du traitement par Lynparza était de 17,3 mois et de 11 mois pour le bevacizumab après randomisation dans le bras Lynparza/bevacizumab.

Des effets indésirables mortels sont survenus chez 1 patient en raison d’une pneumonie et d’une anémie aplastique concomitantes. Des effets indésirables graves sont survenus chez 31% des patients ayant reçu Lynparza/bevacizumab. Les réactions indésirables graves chez >5% des patients comprenaient une hypertension (19%) et une anémie (17%).

Des interruptions de dose dues à une réaction indésirable de tout grade sont survenues chez 54% des patients recevant Lynparza/bevacizumab et des réductions de dose dues à une réaction indésirable sont survenues chez 41% des patients ayant reçu Lynparza/bevacizumab.

Des arrêts de traitement dus à des effets indésirables sont survenus chez 20 % des patients recevant Lynparza/bevacizumab. Les effets indésirables spécifiques qui ont le plus souvent conduit à l’arrêt du traitement chez les patients traités par Lynparza/bevacizumab étaient l’anémie (4 %) et les nausées (3 %).

Les tableaux 4 et 5 résument les effets indésirables et les anomalies de laboratoire dans PAOLA-1, respectivement.

Tableau 4 : Effets indésirables* survenus chez ≥10% des patients traités par Lynparza/bevacizumab dans PAOLA-.1 et à une fréquence ≥5% par rapport au bras placebo/bevacizumab

Effets indésirables	Lynparza/bevacizum ab n=535		Placebo/bevacizumab n=267
	Grades 1-.4 (%)	Grades 3-4 (%)	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue (y compris asthénie)†	53	5	32	1.5
Troubles gastro-intestinaux
Nausea	53	2.4	22	0,7
Vomissements	22	1,7	11	1.9
Troubles sanguins et lymphatiques
Anémie‡	41	17	10	0.4
Lymphopénie§	24	7	9	1.1
Leucopénie||	18	1,9	10	1,5
* Classée selon les critères terminologiques communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 4.0. † Comprend l’asthénie et la fatigue. ‡ Comprend l’anémie, l’anémie macrocytaire, l’érythropénie, la diminution de l’hématocrite, la diminution de l’hémoglobine, l’anémie normochrome, l’anémie normocytaire normochrome, l’anémie normocytaire et la diminution du nombre de globules rouges. Comprend une diminution du nombre de lymphocytes B, une diminution du nombre de lymphocytes, une lymphopénie et une diminution du nombre de lymphocytes T. § Comprend une diminution du nombre de lymphocytes B, une diminution du nombre de lymphocytes, une lymphopénie et une diminution du nombre de lymphocytes T. || Inclut la leucopénie, et la diminution du nombre de globules blancs.

En outre, les événements thromboemboliques veineux sont survenus plus fréquemment chez les patients recevant Lynparza/bevacizumab (5%) que chez ceux recevant le placebo/bevacizumab (1.9%).

Tableau 5 : Anomalies de laboratoire signalées chez ≥25% des patients dans PAOLA-.1*

Paramètre de laboratoire†	Lynparza /bevacizum ab n†=535		Placebo /bevacizumab n‡=267
	Grades 1-…4 (%)	Grades 3-4 (%)	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)
Décroissance de l’hémoglobine	79	13	55	0.4
Diminution des lymphocytes	63	10	42	3,0
Augmentation de la créatinine sérique	61	0.4	36	0,4
Diminution des leucocytes	59	3,4	45	2.2
Décroissance du nombre absolu de neutrophiles	35	7	30	3,7
Décroissance des plaquettes	35	2,4	28	0.4
* Rapporté dans les 30 jours suivant la dernière dose. † Les patients ont été autorisés à entrer dans les études cliniques avec des valeurs de laboratoire de grade CTCAE 1. ‡ Ce nombre représente la population de sécurité. Les valeurs dérivées dans le tableau sont basées sur le nombre total de patients évaluables pour chaque paramètre de laboratoire.

Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire récurrent

SOLO-2

La sécurité de Lynparza pour le traitement d’entretien des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire gBRCAm sensible au platine a été étudiée dans SOLO-2 . Les patientes ont reçu des comprimés de Lynparza 300 mg par voie orale deux fois par jour (n=195) ou un placebo (n=99) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La durée médiane du traitement de l’étude était de 19,4 mois pour les patientes ayant reçu Lynparza et de 5,6 mois pour les patientes ayant reçu le placebo.

Parmi les patientes ayant reçu Lynparza, des interruptions de dose dues à un effet indésirable de tout grade sont survenues dans 45 % des cas et des réductions de dose dues à un effet indésirable dans 27 % des cas. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption ou à une réduction de la dose de Lynparza étaient l’anémie (22%), la neutropénie (9%) et la fatigue/asthénie (8%). L’arrêt du traitement en raison d’un effet indésirable est survenu chez 11 % des patients recevant Lynparza.

Les tableaux 6 et 7 résument les effets indésirables et les anomalies de laboratoire dans SOLO-2.

Tableau 6 : Effets indésirables* dans SOLO-2 (≥20% des patients ayant reçu du Lynparza)

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Effet indésirable	Lynparza comprimés n=195		Placebo n=99
	Grades 1-.4 (%)	Grades 3-4 (%)	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)
Troubles gastro-intestinaux
Nausea	76	3	33	0
Vomissement	37	3	19	1
Diarrhée	33	2	22	0
Stomatite†	20	1	16	0
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue y compris asthénie	66	4	39	2
Troubles sanguins et lymphatiques
Anémie‡	44	20	9	2
Infections et infestations
Nasopharyngite/URI/sinusite/rhinite/grippe	36	0	29	0
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Arthralgie/myalgie	30	0	28	0
Troubles du système nerveux
Dysgueusie	27	0	7	0
Maux de tête	26	1	14	0
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit	. appétit	22	0	11	0
* Classé selon les critères de terminologie commune des événements indésirables (NCI CTCAE) du National Cancer Institute, version 4.0. † Représente un terme groupé constitué de l’abcès buccal, de l’ulcère aphteux, de l’abcès gingival, du trouble gingival, de la douleur gingivale, de la gingivite, de l’ulcération buccale, de l’infection muqueuse, de l’inflammation muqueuse, de la candidose buccale, de la gêne buccale, de l’herpès buccal, de l’infection buccale, de l’érythème muqueux buccal, de la douleur buccale, de la gêne oropharyngée et de la douleur oropharyngée. ‡ Représente le terme groupé constitué par l’anémie, la diminution de l’hématocrite, la diminution de l’hémoglobine, la carence en fer, l’augmentation du volume cellulaire moyen et la diminution du nombre de globules rouges.

Tableau 7 : Anomalies de laboratoire rapportées chez ≥25% des patients dans SOLO-2

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Paramètre de laboratoire*	Lynparza comprimés n†=195		Placebo n†=99
	Notes 1-.4 (%)	Grades 3-4 (%)	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)
Augmentation du volume corpusculaire moyen‡	89	–	52	-.
Diminution de l’hémoglobine	83	17	69	0
Diminution des leucocytes	69	5	48	1
Décroissance des lymphocytes	67	11	37	1
Décroissance du nombre absolu de neutrophiles	51	7	34	3
Augmentation de la créatinine sérique	44	0	29	0
Décroissance des plaquettes	42	2	22	1
* Les patients ont été autorisés à entrer dans les études cliniques avec des valeurs de laboratoire de grade CTCAE 1. † Ce nombre représente la population de sécurité. Les valeurs dérivées dans le tableau sont basées sur le nombre total de patients évaluables pour chaque paramètre de laboratoire. ‡ Représente la proportion de sujets dont le volume corpusculaire moyen était > limite supérieure de la normale (LSN).

Étude 19

L’innocuité de Lynparza en monothérapie d’entretien a été évaluée chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire sensible au platine qui avaient reçu au moins 2 régimes antérieurs contenant du platine dans l’étude 19 . Les patientes ont reçu des capsules de Lynparza 400 mg par voie orale deux fois par jour (n=136) ou un placebo (n=128). Au moment de l’analyse finale, la durée médiane d’exposition était de 8,7 mois chez les patients ayant reçu Lynparza et de 4,6 mois chez les patients ayant reçu le placebo.

Les effets indésirables ont conduit à des interruptions de dose chez 35 % des patients recevant Lynparza ; à des réductions de dose chez 26 % et à l’arrêt du traitement chez 6 % des patients recevant Lynparza.

Les tableaux 8 et 9 résument les effets indésirables et les anomalies de laboratoire de l’étude 19.

Tableau 8 : Effets indésirables* dans l’étude 19 (≥20% des patients qui ont reçu Lynparza)

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Effet indésirable	Lynparza gélules n=136		Placebo n=128
	Grades 1-.4 (%)	Grades 3-4 (%)	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)
Troubles gastro-intestinaux
Nausea	71	2	36	0
Vomissements	35	2	14	1
Diarrhée	28	2	25	2
Constipation	22	1	12	0
Dyspepsie	20	0	9	0
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue (y compris asthénie)	63	9	46	3
Troubles sanguins et lymphatiques
Anémie†	23	7	7	1
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires	22	2	11	0
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit	21	0	13	0
Troubles du système nerveux Troubles du système
Maux de tête	21	0	13	1
* Classé selon NCI CTCAE v4.0. † Représente des termes groupés de termes connexes qui reflètent le concept médical de l’effet indésirable.

Tableau 9 : Anomalies de laboratoire rapportées chez ≥25% des patients de l’étude 19

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Paramètre de laboratoire*	Lynparza capsules n†=136		Placebo n†=129
	Grades 1-4 (%)	Grades 3-.4 (%)	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)
Diminution du taux d’hémoglobine	82	8	58	1
Augmentation du volume corpusculaire moyen‡	82	–	51	–
Diminution du nombre de leucocytes	58	4	37	2
Diminution du nombre de lymphocytes	52	10	32	3
Décroissance du nombre absolu de neutrophiles	47	7	40	2
Augmentation de la créatinine sérique	45	0	14	0
Décroissance des plaquettes	36	4	18	0
* Les patients ont été autorisés à entrer dans les études cliniques avec des valeurs de laboratoire de grade 1 CTCAE. † Ce nombre représente la population de sécurité. Les valeurs dérivées dans le tableau sont basées sur le nombre total de patients évaluables pour chaque paramètre de laboratoire. ‡ Représente la proportion de sujets dont le volume corpusculaire moyen était > ULN.

Cancer de l’ovaire avancé gBRCAm après 3 ou plusieurs lignes de chimiothérapie

Données regroupées

La sécurité de Lynparza a été étudiée chez 223 patients (regroupés à partir de 6 études) atteints d’un cancer de l’ovaire avancé gBRCAm et ayant reçu 3 ou plusieurs lignes de chimiothérapie préalables . Les patients ont reçu Lynparza capsules 400 mg par voie orale deux fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou une tolérance inacceptable. L’exposition médiane à Lynparza chez ces patientes était de 5,2 mois.

Il y a eu 8 (4%) patientes avec des effets indésirables conduisant au décès, deux ont été attribués à une leucémie aiguë, et une chacune à une BPCO, un accident vasculaire cérébral, une perforation intestinale, une embolie pulmonaire, un sepsis et une rupture de suture. Les effets indésirables ont conduit à une interruption de la dose chez 40 % des patients, à une réduction de la dose chez 4 % d’entre eux et à l’arrêt du traitement chez 7 % d’entre eux.

Les tableaux 10 et 11 résument les effets indésirables et les anomalies de laboratoire des études regroupées.

Tableau 10 : Effets indésirables rapportés dans les données groupées (≥20% des patients ayant reçu Lynparza)

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Effet indésirable	Gélules de Lynparza n=223
	Grades 1-4 (%)	Grades 3-.4 (%)
Troubles généraux
Fatigue/asthénie	66	8
Troubles gastro-intestinaux
Nausées	64	3
Vomissements	43	4
Diarrhée	31	1
Dyspepsie	25	0
Diminution de l’appétit	22	1
Troubles sanguins et lymphatiques
Anémie	34	18
Infections et infestations
Nasopharyngite/URI	26	0
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Arthralgie/douleur musculosquelettique	21	0
Myalgie	22	0

Tableau 11 : Anomalies de laboratoire rapportées chez ≥25% des patients dans les données regroupées

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Paramètre de laboratoire*	Lynparza capsules n†=223
	Notes 1-.4 (%)	Grades 3-4 (%)
Décroissance de l’hémoglobine	90	15
Élévation du volume corpusculaire moyen	57	-.
Diminution des lymphocytes	56	17
Diminution des plaquettes	30	3
Augmentation de la créatinine	30	2
Diminution du nombre absolu de neutrophiles	25	7
* Les patients ont été autorisés à entrer dans les études cliniques avec des valeurs de laboratoire de grade CTCAE 1. † Ce nombre représente la population de sécurité. Les valeurs dérivées dans le tableau sont basées sur le nombre total de patients évaluables pour chaque paramètre de laboratoire.

Cancer du sein métastatique HER2-négatif muté BRCAm en ligne germinale

OlympiAD

La sécurité de Lynparza a été évaluée chez des patientes gBRCAm atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-négatif et ayant déjà reçu jusqu’à deux lignes de chimiothérapie pour le traitement de la maladie métastatique dans OlympiAD . Les patientes ont reçu soit Lynparza en comprimés à 300 mg par voie orale deux fois par jour (n=205), soit une chimiothérapie (capécitabine, éribuline ou vinorelbine) au choix du prestataire de soins (n=91) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La durée médiane du traitement de l’étude était de 8,2 mois chez les patients qui ont reçu Lynparza et de 3,4 mois chez les patients qui ont reçu une chimiothérapie.

Parmi les patients qui ont reçu Lynparza, des interruptions de dose en raison d’un effet indésirable de tout grade sont survenues dans 35 % des cas et des réductions de dose en raison d’un effet indésirable dans 25 % des cas. L’arrêt du traitement en raison d’un effet indésirable est survenu chez 5 % des patients recevant Lynparza.

Les tableaux 12 et 13 résument les effets indésirables et les anomalies de laboratoire dans OlympiAD.

Tableau 12 : Effets indésirables* dans OlympiAD (≥20% des patients ayant reçu du Lynparza)

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Effet indésirable	Lynparza comprimés n=205		Chémothérapie n=91
	Grades 1-.4 (%)	Grades 3-4 (%)	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)
Troubles gastro-intestinaux
Nausea	58	0	35	1
Vomissements	30	0	15	1
Diarrhée	21	1	22	0
Troubles sanguins et lymphatiques
Anémie†	40	16	26	4
Neutropénie‡	27	9	50	26
Leucopénie§	25	5	31	13
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue (y compris asthénie)	37	4	36	1
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires|	27	1	22	0
Système nerveux Troubles
Maux de tête	20	1	15	2
* Classé selon NCI CTCAE v4.0. † Représente des termes groupés constitués d’anémie (anémie érythropénie, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée et nombre de globules rouges diminué). ‡Représente des termes groupés constitués de neutropénie (neutropénie fébrile, diminution du nombre de granulocytes, granulocytopénie, neutropénie, infection neutropénique, septicémie neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles). § Représente des termes groupés composés de leucopénie (leucopénie et diminution du nombre de globules blancs). ||Représente des termes groupés constitués de bronchite, grippe, infection des voies respiratoires inférieures, nasopharyngite, pharyngite, infection des voies respiratoires, rhinite, sinusite, infection des voies respiratoires supérieures et infection bactérienne des voies respiratoires supérieures.

Tableau 13 : Anomalies de laboratoire rapportées chez ≥25% des patients dans OlympiAD

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Paramètre de laboratoire*	Lynparza comprimés n†= 205		Chémothérapie n†= 91
	Grades 1-.4 (%)	Grades 3-4 (%)	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)
Diminution de l’hémoglobine	82	17	66	3
Diminution des lymphocytes	73	21	63	3
Décroissance des leucocytes	71	8	70	23
Incroissance du volume corpusculaire moyen‡	71	–	33	–
Décroissance du nombre absolu de neutrophiles	46	11	65	38
Décroissance des plaquettes	33	3	28	0
* Les patients ont été autorisés à entrer dans les études cliniques avec des valeurs de laboratoire de grade CTCAE 1. † Ce nombre représente la population de sécurité. Les valeurs dérivées dans le tableau sont basées sur le nombre total de patients évaluables pour chaque paramètre de laboratoire. ‡ Représente la proportion de sujets dont le volume corpusculaire moyen était > ULN.

Traitement d’entretien de première ligne de l’adénocarcinome pancréatique métastatique germinal muté BRCA

POLO

La sécurité de Lynparza en tant que traitement d’entretien de l’adénocarcinome pancréatique métastatique germinal muté BRCA après un traitement de première ligne avec une chimiothérapie à base de platine a été évaluée dans POLO . Les patients ont reçu des comprimés de Lynparza à 300 mg par voie orale deux fois par jour (n=90) ou un placebo (n=61) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Parmi les patients recevant Lynparza, 34% ont été exposés pendant 6 mois ou plus et 25% ont été exposés pendant plus d’un an.

Parmi les patients ayant reçu Lynparza, des interruptions de posologie en raison d’un effet indésirable de tout grade sont survenues dans 35% et des réductions de posologie en raison d’un effet indésirable sont survenues dans 17%. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption ou une réduction de la posologie chez les patients ayant reçu Lynparza étaient l’anémie (11 %), les vomissements (5 %), les douleurs abdominales (4 %), l’asthénie (3 %) et la fatigue (2 %). L’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables est survenu chez 6 % des patients recevant Lynparza. L’effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l’arrêt du traitement par Lynparza était la fatigue (2,2%).

Les tableaux 14 et 15 résument les effets indésirables et les anomalies de laboratoire chez les patients de POLO.

Tableau 14 : Effets indésirables* dans la POLO (survenus chez ≥10% des patients ayant reçu Lynparza)

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Effet indésirable	Lynparza comprimés (n=91)†		Placebo (n=60)†
	Tous les grades (%)	Grades 3 – 4 (%)	Toutes les classes (%)	Troisième année – 4 (%)
Troubles généraux et anomalies sur le lieu d’administration
Fatigue‡	60	5	35	2
Troubles gastro-intestinaux Troubles
Nausea	45	0	23	2
Douleurs abdominales^	34	2	37	5
Diarrhée	29	0	15	0
Constipation	23	0	10	0
Vomissements	20	1	15	2
Stomatite§	10	0	5	0
Troubles du sang et du système lymphatique
Anémie	27	11	17	3
Thrombocytopénie||	14	3	7	0
Neutropénie¶	12	4	8	3
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit	25	3	7	0
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Douleurs dorsales	19	0	17	2
Arthralgie	15	1	10	0
Maladie de la peau et du tissu sous-cutané
Rash#	15	0	5	0
Respiratoire, thoracique et médiastinale
Dyspnée**	13	0	5	2
Infections et infestations
Nasopharyngite	12	0	3	0
Troubles du système nerveux
Dysgueusie	11	0	5	0
* Classé selon le NCI CTCAE, version 4.0 † Ce nombre représente la population de sécurité. Les valeurs dérivées dans le tableau sont basées sur le nombre total de patients évaluables pour chaque paramètre de laboratoire. ‡ Inclut l’asthénie et la fatigue ^ Inclut les douleurs abdominales, les douleurs abdominales supérieures, les douleurs abdominales inférieures § Inclut la stomatite et les ulcérations buccales || Inclut la diminution du nombre de plaquettes et la thrombocytopénie ¶ Inclut la neutropénie, neutropénie fébrile et diminution du nombre de neutrophiles # Comprend l’éruption érythémateuse, l’éruption maculaire et l’éruption maculo-papulaire **Comprend la dyspnée et la dyspnée d’effort

Tableau 15 : Anomalies de laboratoire rapportées chez ≥25% des patients dans POLO

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Paramètre de laboratoire*	Lynparza comprimés n†=91		Placebo n†=60
	Grades 1-.4 (%)	Grades 3-4 (%)	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)
Augmentation du taux de créatinine sérique	99	2	85	0
Décroissance du taux d’hémoglobine hémoglobine	86	11	65	0
Augmentation du volume corpusculaire moyen‡	71	–	30	–
Diminution des lymphocytes	61	9	27	0
Diminution des plaquettes	56	2	39	0
Diminution du nombre de leucocytes	50	3	23	0
Décroissance du nombre absolu de neutrophiles	25	3	10	0
* Les patients ont été autorisés à entrer dans POLO avec une hémoglobine ≥9 g/dL (grade CTCAE 2) et d’autres valeurs de laboratoire de grade CTCAE 1. † Ce nombre représente la population de sécurité. Les valeurs dérivées dans le tableau sont basées sur le nombre total de patients évaluables pour chaque paramètre de laboratoire. ‡ Représente la proportion de sujets dont le volume corpusculaire moyen était > ULN.

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et muté par le gène HRR

PROfound

La sécurité de Lynparza en monothérapie a été évaluée chez des patients atteints de mCRPC et de mutations du gène HRR qui ont progressé après un traitement antérieur par enzalutamide ou abiratérone dans PROfound . Il s’agissait d’une étude randomisée, ouverte et multicentrique dans laquelle 386 patients ont reçu soit des comprimés de Lynparza à 300 mg par voie orale deux fois par jour (n=256), soit de l’enzalutamide ou de l’acétate d’abiratérone, au choix de l’investigateur (n=130), jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Parmi les patients recevant Lynparza, 62% ont été exposés pendant 6 mois ou plus et 20% ont été exposés pendant plus d’un an.

Des interruptions de dose dues à un effet indésirable de tout grade sont survenues chez 45% des patients recevant Lynparza ; des réductions de dose dues à un effet indésirable sont survenues chez 22% des patients recevant Lynparza. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l’interruption de la dose de Lynparza étaient l’anémie (25%) et la thrombocytopénie (6%) et l’effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à une réduction de la dose de Lynparza était l’anémie (16%). L’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables est survenu dans 18% des cas pour Lynparza. L’effet indésirable ayant le plus fréquemment conduit à l’arrêt de Lynparza était l’anémie (7 %).

Les tableaux 16 et 17 résument les effets indésirables et les anomalies de laboratoire, respectivement, chez les patients de PROfound.

Tableau 16 : Effets indésirables* signalés chez ≥10% des patients dans PROfound

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Effets indésirables	Lynparza comprimés n=256		Enzalutamide ou abiratérone n=130
	Grades 1-.4 (%)	Grades 3-4 (%)	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)
Troubles sanguins et lymphatiques
Anémie†	46	21	15	5
Thrombocytopénie‡	12	4	3	0
Troubles gastro-intestinaux
Nausea	41	1	19	0
Diarrhée	21	1	7	0
Vomissements	18	2	12	1
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue (y compris asthénie)	41	3	32	5
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit	30	1	18	1
Respiratoire, thoracique, thoracique et médiastinale
Toux	11	0	2	0
Dyspnée	10	2	3	0
* Classé selon les critères de terminologie commune des effets indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 4.03 † Comprend l’anémie et la diminution de l’hémoglobine ‡ Comprend la diminution du nombre de plaquettes et la thrombocytopénie

Tableau 17 : Anomalies de laboratoire rapportées chez ≥25% des patients dans PROfound

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-autorisation de Lynparza. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Troubles du système immunitaire : Hypersensibilité (éruption cutanée/dermatite/œdème de Quincke).

Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Lynparza (capsules d’olaparib pour administration orale)

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