Lynparza

SIDE EFFECTS

Następujące działania niepożądane są omówione w innym miejscu etykiety:

• Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa
• Zapalenie płuc
• Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Doświadczenia z badań klinicznych

Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.

Dane opisane w OSTRZEŻENIACH I PRECAUTIONS odzwierciedlają ekspozycję na lek Lynparza jako pojedynczy środek u 2351 pacjentów; 1585 pacjentów z ekspozycją na dawkę 300 mg dwa razy na dobę w postaci tabletek w pięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach (SOLO-1, SOLO-2, OlympiAD, POLO i PROfound) oraz na dawkę 400 mg dwa razy na dobę w postaci kapsułek u 766 pacjentów w innych badaniach, które zostały połączone w celu przeprowadzenia analiz bezpieczeństwa. W tych badaniach 55% pacjentek było narażonych na działanie leku przez 6 miesięcy lub dłużej, a 31% było narażonych na działanie leku przez okres dłuższy niż jeden rok w grupie otrzymującej lek Lynparza.

First-Line Maintenance Treatment Of BRCA-mutated Advanced Ovarian Cancer

SOLO-1

Badano bezpieczeństwo stosowania leku Lynparza w leczeniu podtrzymującym pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika z mutacją BRCA po leczeniu pierwszej linii chemioterapią opartą na platynie w badaniu SOLO-1 . Pacjentki otrzymywały lek Lynparza w dawce 300 mg doustnie dwa razy na dobę (n=260) lub placebo (n=130) do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 25 miesięcy u pacjentów, którzy otrzymywali produkt Lynparza i 14 miesięcy u pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt Lynparza, przerwanie podawania dawki z powodu działania niepożądanego jakiegokolwiek stopnia wystąpiło u 52%, a zmniejszenie dawki z powodu działania niepożądanego wystąpiło u 28%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania lub zmniejszenia dawki produktu Lynparza były: niedokrwistość (23%), nudności (14%) i wymioty (10%). Przerwanie stosowania leku Lynparza z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 12% pacjentów otrzymujących lek Lynparza. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które doprowadziły do przerwania stosowania produktu Lynparza były: zmęczenie (3,1%), niedokrwistość (2,3%) i nudności (2,3%).

Tabele 2 i 3 zawierają podsumowanie działań niepożądanych i nieprawidłowości laboratoryjnych w badaniu SOLO-1.

Tabela 2 : Działania niepożądane* w SOLO-1 (≥10% pacjentów, którzy otrzymali lek Lynparza)

.

.

.

.

.

.

Działania niepożądane	Tabletki leku Lynparza n=260		Placebo n=130
	Wszystkie stopnie (%)	Stopnie 3 – 4 (%)	Wszystkie stopnie (%)	Stopnie 3 – 3 4 (%)
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Nudności	77	1	38	0
Ból brzucha†	45	2	35	1
Wymioty	40	0	15	1
biegunka	37	3	26	0
zaparcie	28	0	19	0
Dyspepsja	17	0	12	0
Zapalenie jamy ustnej§	11	0	2	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie	67	4	42	2
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Anemia	38	21	9	2
Neutropenia#	17	6	7	3
LeukopeniaÞ	13	3	8	0
Thrombocytopenia?	11	1	4	2
Infekcje i zakażenia
Każenie górnych dróg oddechowych/ grypa/zapalenie jamy ustnej/zapalenie oskrzeli	28	0	23	0
Zakażenie górnych dróg oddechowych	13	1	7	0
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia Układu Nerwowego
Dysgeusia	26	0	4	0
Zawroty głowy	20	0	15	1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20	0	10	0
Oddechowy, Thoracic and Mediastinal Disorders
Dyspneaè	15	0	6	0
* Stopniowane zgodnie z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), wersja 4.0. † Obejmuje ból brzucha, ból brzucha w dolnej części, ból brzucha w górnej części, rozdęcie brzucha, dyskomfort w brzuchu i tkliwość brzucha. ‡ Obejmuje zapalenie jelita grubego, biegunkę i zapalenie żołądka i jelit. § Obejmuje zapalenie jamy ustnej, wrzód aftowy oraz owrzodzenie jamy ustnej. ś Obejmuje astenię, zmęczenie, senność oraz złe samopoczucie. # Obejmuje neutropenię oraz neutropenię gorączkową. Þ Obejmuje leukopenię oraz zmniejszenie liczby białych krwinek. ? Obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość. à Obejmuje urosepsę, zakażenie dróg moczowych, ból dróg moczowych i ropomocz. è Obejmuje duszność i duszność wysiłkową.

Tabela 3 : Nieprawidłowości laboratoryjne zgłaszane u ≥25% pacjentów w badaniu SOLO-.1

Parametr laboratoryjny*	Tabletki leku Lynparza n†=260		Placebo n†=130
	Stopnie 1-4 (%)	Stopnie 3-4 (%)	Stopnie 1-4 (%)	Grady 3-4 (%)
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	87	19	63	2
Zwiększenie średniej objętości ciała	87	-.	43	–
Zmniejszenie liczby leukocytów	70	7	52	1
Zmniejszenie liczby limfocytów	67	14	29	5
Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofilów	51	9	38	6
Zmniejszenie liczby płytek krwi	35	1	20	2
Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy	34	0	18	0
* Do badań klinicznych dopuszczono pacjentów z wartościami laboratoryjnymi stopnia 1 wg CTCAE. † Ta liczba reprezentuje populację bezpieczeństwa. Wartości pochodne w tabeli są oparte na całkowitej liczbie pacjentów, których można ocenić dla każdego parametru laboratoryjnego.

First-line Maintenance Treatment Of HRD-positive Advanced Ovarian Cancer In Combination With Bevacizumab

PAOLA-1

Bezpieczeństwo produktu Lynparza w skojarzeniu z bevacizumabem w leczeniu podtrzymującym pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika po leczeniu pierwszego rzutu zawierającym chemioterapię opartą na platynie i bevacizumab badano w badaniu PAOLA-1 . Badanie to było kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym 802 pacjentki otrzymywały lek Lynparza 300 mg BID w skojarzeniu z bevacizumabem (n=535) lub placebo w skojarzeniu z bevacizumabem (n=267) do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana czasu trwania leczenia produktem Lynparza wynosiła 17,3 miesiąca i 11 miesięcy dla bevacizumabu po randomizacji w ramieniu Lynparza/bevacizumab.

Śmiertelne działania niepożądane wystąpiły u 1 pacjenta z powodu jednoczesnego zapalenia płuc i niedokrwistości aplastycznej. Poważne działania niepożądane wystąpiły u 31% pacjentów, którzy otrzymywali produkt Lynparza/bevacizumab. Poważne działania niepożądane u >5% pacjentów obejmowały nadciśnienie tętnicze (19%) i niedokrwistość (17%).

Przerwy w podawaniu dawki z powodu działań niepożądanych jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 54% pacjentów otrzymujących produkt Lynparza/bevacizumab, a zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 41% pacjentów otrzymujących produkt Lynparza/bevacizumab.

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 20% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lynparza/bevacizumab. Konkretne działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania leczenia u pacjentów leczonych produktem Lynparza/bevacizumab to niedokrwistość (4%) i nudności (3%).

W tabelach 4 i 5 podsumowano odpowiednio działania niepożądane i nieprawidłowości laboratoryjne w badaniu PAOLA-1.

Tabela 4 : Działania niepożądane* występujące u ≥10% pacjentów leczonych produktem Lynparza/bevacizumab w badaniu PAOLA-1 and at ≥5% Frequency Compared to the Placebo/bevacizumab Arm

Adverse Reactions	Lynparza/ bevacizum ab n=535		Placebo/ bevacizumab n=267
	Grades 1- 4 (%)
Grades 1- 4 (%)
Przyczyny niepożądane4 (%)	Przedziały 3-4 (%)	Przedziały 1-4 (%)	Przedziały 3-4 (%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie (w tym astenia)†	53	5	32	1.5
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Nudności	53	2.4	22	0,7
Wymioty	22	1,7	11	1.9
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Anemia‡	41	17	10	0.4
Lymphopenia§	24	7	9	1.1
Leukopenia||	18	1,9	10	1,5
* Stopniowane zgodnie z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), wersja 4.0. † Obejmuje astenię i zmęczenie. ‡ Obejmuje niedokrwistość, niedokrwistość makrocytarną, erytropenię, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, niedokrwistość normochromową, niedokrwistość normochromową normocytarną, niedokrwistość normocytarną i zmniejszenie liczby czerwonych krwinek. Obejmuje zmniejszoną liczbę limfocytów B, zmniejszoną liczbę limfocytów, limfopenię i zmniejszoną liczbę limfocytów T. § Obejmuje zmniejszoną liczbę limfocytów B, zmniejszoną liczbę limfocytów, limfopenię i zmniejszoną liczbę limfocytów T. ||Zawiera leukopenię oraz zmniejszoną liczbę białych krwinek.

Dodatkowo żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe występowały częściej u pacjentów otrzymujących produkt Lynparza/bevacizumab (5%) niż u pacjentów otrzymujących placebo/bevacizumab (1.9%).

Tabela 5 : Nieprawidłowości laboratoryjne zgłaszane u ≥25% pacjentów w badaniu PAOLA-.1*

Parametr laboratoryjny†	Lynparza /bevacizum ab n†=535		Placebo /bevacizumab n‡=267
	Stopnie 1-4 (%)	Grady 3-4 (%)	Grady 1-4 (%)	Grady 3-4 (%)
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	79	13	55	0.4
Zmniejszenie liczby limfocytów	63	10	42	3,0
Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy	61	0.4	36	0,4
Zmniejszenie liczby leukocytów	59	3,4	45	2.2
Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofilów	35	7	30	3,7
Zmniejszenie liczby płytek krwi	35	2,4	28	0.4
* Zgłoszone w ciągu 30 dni od podania ostatniej dawki. † Do badań klinicznych dopuszczono pacjentów z wartościami laboratoryjnymi stopnia 1 wg CTCAE. ‡ Ta liczba reprezentuje populację bezpieczeństwa. Wartości pochodne w tabeli oparte są na całkowitej liczbie pacjentów, których można było ocenić dla każdego parametru laboratoryjnego.

Maintenance Treatment Of Recurrent Ovarian Cancer

SOLO-2

Badano bezpieczeństwo stosowania produktu Lynparza w leczeniu podtrzymującym pacjentek z platynowrażliwym gBRCAm rakiem jajnika w badaniu SOLO-2 . Pacjentki otrzymywały produkt Lynparza w postaci tabletek 300 mg doustnie dwa razy na dobę (n=195) lub placebo (n=99) do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu wynosiła 19,4 miesiąca u pacjentów, którzy otrzymywali produkt Lynparza i 5,6 miesiąca u pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt Lynparza, przerwanie podawania dawki z powodu działania niepożądanego jakiegokolwiek stopnia wystąpiło u 45%, a zmniejszenie dawki z powodu działania niepożądanego wystąpiło u 27%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania lub zmniejszenia dawki produktu leczniczego Lynparza były niedokrwistość (22%), neutropenia (9%) i zmęczenie/astenia (8%). Przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego wystąpiło u 11% pacjentów otrzymujących produkt Lynparza.

Tabele 6 i 7 podsumowują działania niepożądane i nieprawidłowości laboratoryjne w badaniu SOLO-2.

Tabela 6 : Adverse Reactions* in SOLO-2 (≥20% of Patients Who Received Lynparza)

.

.

.

Adverse Reaction	Lynparza tablets n=195		Placebo n=99
	Grades 1-4 (%)	Grady 3-4 (%)	Grady 1-4 (%)	Grady 3-4 (%)
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Nudności	76	3	33	0
Wymioty	37	3	19	1
biegunka	33	2	22	0
zapalenie jamy ustnej†	20	1	16	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie, w tym astenia	66	4	39	2
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego
Anemia‡	44	20	9	2
Zakażenia i infekcje
.
Zapalenie jamy ustnej/URI/zapalenie zatok/nieżyt nosa/grypa	36	0	29	0
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Arthralgia/myalgia	30	0	28	0
Zaburzenia układu nerwowego
Dysgeuzja	27	0	7	0
Ból głowy	26	1	14	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetytu	22	0	11	0
* Stopniowane zgodnie z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), wersja 4.0. † Reprezentuje termin zgrupowany składający się z ropnia jamy ustnej, wrzodu aftowego, ropnia dziąsła, zaburzenia dziąsła, bólu dziąsła, zapalenia dziąsła, owrzodzenia jamy ustnej, zakażenia błony śluzowej, zapalenia błony śluzowej, kandydozy jamy ustnej, dyskomfortu w jamie ustnej, opryszczki jamy ustnej, zakażenia jamy ustnej, rumienia błony śluzowej jamy ustnej, bólu jamy ustnej, dyskomfortu w jamie ustnej i bólu gardła. ‡ Przedstawia zgrupowane pojęcie składające się z anemii, obniżonego hematokrytu, obniżonej hemoglobiny, niedoboru żelaza, podwyższonej średniej objętości komórek i obniżonej liczby czerwonych krwinek.

Tabela 7 : Nieprawidłowości laboratoryjne zgłaszane u ≥25% pacjentów w badaniu SOLO-2

.

Parametr laboratoryjny*	Tabletki leku Lynparza n†=195		Placebo n†=99
	Stopnie 1-.4 (%)	Grady 3-4 (%)	Grady 1-4 (%)	Grady 3-4 (%)
Zwiększenie średniej objętości ciała ‡	89	–	52	-.
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	83	17	69	0
Zmniejszenie liczby leukocytów	69	5	48	1
Zmniejszenie liczby limfocytów	67	11	37	1
Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili	51	7	34	3
Wzrost kreatyniny w surowicy	44	0	29	0
Zmniejszenie płytek krwi	42	2	22	1
* Do badań klinicznych dopuszczono pacjentów z wartościami laboratoryjnymi stopnia 1 wg CTCAE. † Ta liczba reprezentuje populację bezpieczeństwa. Wartości pochodne w tabeli są oparte na całkowitej liczbie pacjentów, których można ocenić dla każdego parametru laboratoryjnego. ‡ Przedstawia odsetek uczestników, u których średnia objętość ciała wynosiła > górnej granicy normy (ULN).

Badanie 19

Bezpieczeństwo stosowania produktu Lynparza w monoterapii podtrzymującej oceniano u pacjentek z rakiem jajnika wrażliwym na platynę, które otrzymały 2 lub więcej wcześniejszych schematów zawierających platynę w badaniu 19 . Pacjentki otrzymywały kapsułki produktu Lynparza w dawce 400 mg doustnie dwa razy na dobę (n=136) lub placebo (n=128). W momencie analizy końcowej mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 8,7 miesiąca u pacjentów, którzy otrzymywali lek Lynparza i 4,6 miesiąca u pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

Działania niepożądane doprowadziły do przerwania podawania dawki u 35% pacjentów otrzymujących lek Lynparza; zmniejszenia dawki u 26% i przerwania leczenia u 6% pacjentów otrzymujących lek Lynparza.

Tabele 8 i 9 podsumowują działania niepożądane i nieprawidłowości laboratoryjne w badaniu 19.

Tabela 8 : Działania niepożądane* w badaniu 19 (≥20% pacjentów, którzy otrzymali lek Lynparza)

.

.

.

.

Działanie niepożądane	Kapsułki leku Lynparza n=136		Placebo n=128
	Stopnie 1-.4 (%)	Grady 3-4 (%)	Grady 1-4 (%)	Grady 3-4 (%)
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Nudności	71	2	36	0
Wymioty	35	2	14	1
Biegunka	28	2	25	2
Zaparcie	22	1	12	0
Dyspepsja	20	0	9	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie (w tym astenia)	63	9	46	3
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Anemia†	23	7	1	1
Zakażenia i infekcje
Zakażenie dróg oddechowych	22	2	11	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	21	0	13	0
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia układu
Ból głowy	21	0	13	1
* Stopniowane zgodnie z NCI CTCAE v4.0. † Reprezentuje zgrupowane terminy pokrewne, które odzwierciedlają medyczną koncepcję działania niepożądanego.

Tabela 9 : Nieprawidłowości laboratoryjne zgłaszane u ≥25% pacjentów w badaniu 19

Parametr laboratoryjny*	Kapsułki leku Lynparza n†=136		Placebo n†=129
	Stopnie 1-4 (%)	Stopnie 3-.4 (%)	Grady 1-4 (%)	Grady 3-4 (%)
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	82	8	58	1
Zwiększenie średniej objętości ciała ‡	82	–	51	–
Zmniejszenie liczby leukocytów	58	4	37	2
Zmniejszenie liczby limfocytów	52	10	32	3
Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofilów	47	7	40	2
Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy	45	0	14	0
Zmniejszenie liczby płytek krwi	36	4	18	0
* Do badań klinicznych dopuszczono pacjentów z wartościami laboratoryjnymi stopnia 1 wg CTCAE. † Ta liczba reprezentuje populację bezpieczeństwa. Wartości pochodne w tabeli są oparte na całkowitej liczbie pacjentów, których można ocenić dla każdego parametru laboratoryjnego. ‡ Reprezentuje odsetek uczestników, u których średnia objętość ciała wynosiła > ULN.

Advanced Germline BRCA-mutated Ovarian Cancer After 3 Or More Lines Of Chemotherapy

Pooled Data

Bezpieczeństwo stosowania produktu Lynparza badano u 223 pacjentek (zebranych z 6 badań) z zaawansowanym rakiem jajnika z mutacją gBRCAm, które otrzymały 3 lub więcej wcześniejszych linii chemioterapii. Pacjentki otrzymywały lek Lynparza w kapsułkach 400 mg doustnie dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej tolerancji. Mediana ekspozycji na lek Lynparza u tych pacjentek wynosiła 5,2 miesiąca.

Do 8 (4%) pacjentek wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zgonu, z których dwa były związane z ostrą białaczką, a po jednym z POChP, wypadkiem naczyniowo-mózgowym, perforacją jelit, zatorowością płucną, posocznicą i zerwaniem szwów. Działania niepożądane doprowadziły do przerwania dawki u 40% pacjentów, zmniejszenia dawki u 4% i przerwania leczenia u 7%.

Tabele 10 i 11 podsumowują działania niepożądane i nieprawidłowości laboratoryjne z badań zbiorczych.

Tabela 10 : Adverse Reactions Reported in Pooled Data (≥20% of Patients Who Received Lynparza)

.

.

.

.

.

Adverse Reaction	Lynparza capsules n=223
	Grades 1-4 (%)	Grades 3-.4 (%)
Zaburzenia ogólne
Zmęczenie/astenia	66	8
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Nudności	64	3
Wymioty	43	4
Biegunka	31	1
Dyspepsja	25	0
Zmniejszony apetyt	22	1
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego
Anemia	34	18
Infekcje i zakażenia
Zapalenie jamy ustnej/URI	26	0
Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej
Ból stawów/ból mięśniowo-szkieletowy	21	0
Mialgia	22	0

Tabela 11 : Laboratory Abnormalities Reported in ≥25% of Patients in Pooled Data

Laboratory Parameter*	Lynparza capsules n†=223
	Grades 1-.4 (%)	Grady 3-4 (%)
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	90	15
Podwyższenie średniej objętości ciała stałego	57	-.
Zmniejszenie liczby limfocytów	56	17
Zmniejszenie liczby płytek krwi	30	3
Zwiększenie stężenia kreatyniny	30	2
Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofilów	25	7
* Do badań klinicznych dopuszczono pacjentów z wartościami laboratoryjnymi stopnia 1 wg CTCAE. † Ta liczba reprezentuje populację bezpieczeństwa. Wartości pochodne w tabeli są oparte na całkowitej liczbie pacjentów, których można ocenić dla każdego parametru laboratoryjnego.

Germline BRCA-mutated HER2-negative Metastatic Breast Cancer

OlympiAD

Bezpieczeństwo stosowania produktu Lynparza oceniano u pacjentów z gBRCAm z HER2-ujemnym przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej otrzymali do dwóch linii chemioterapii w leczeniu choroby przerzutowej w badaniu OlympiAD . Pacjenci otrzymywali albo lek Lynparza w postaci tabletek 300 mg doustnie dwa razy na dobę (n=205), albo chemioterapię (kapecytabina, eribulina lub winorelbina) wybraną przez świadczeniodawcę (n=91) do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 8,2 miesiąca u pacjentów, którzy otrzymywali produkt Lynparza i 3,4 miesiąca u pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię.

Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt Lynparza, przerwanie podawania dawki z powodu działań niepożądanych jakiegokolwiek stopnia wystąpiło u 35%, a zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 25%. Przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego wystąpiło u 5% pacjentów otrzymujących produkt Lynparza.

W tabelach 12 i 13 podsumowano działania niepożądane i nieprawidłowości laboratoryjne w badaniu OlympiAD.

Tabela 12 : Działania niepożądane* w badaniu OlympiAD (≥20% pacjentów, którzy otrzymali lek Lynparza)

.

.

Działanie niepożądane	Tabletki leku Lynparza n=205		Chemoterapia n=91
	Stopnie 1-.4 (%)	Grady 3-4 (%)	Grady 1-4 (%)	Grady 3-4 (%)
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Nudności	58	0	35	1
Wymioty	30	0	15	1
Biegunka	21	1	22	0
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego
Anemia†	40	16	26	4
Neutropenia‡	27	9	50	26
Leukopenia§	25	5	31	13
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie (w tym astenia)	37	4	36	1
Infekcje i zakażenia
Zakażenia i zarażenia
Zakażenie dróg oddechowych||	27	1	22	0
Układ nerwowy Zaburzenia
Ból głowy	20	1	15	2
* Stopniowane zgodnie z NCI CTCAE v4.0. † Reprezentuje zgrupowane pojęcia obejmujące niedokrwistość (erytropenia, zmniejszony hematokryt, zmniejszona ilość hemoglobiny i zmniejszona ilość czerwonych krwinek). ‡ Reprezentuje zgrupowane pojęcia obejmujące neutropenię (neutropenia gorączkowa, zmniejszona ilość granulocytów, granulocytopenia, neutropenia, zakażenie neutropeniczne, posocznica neutropeniczna i zmniejszona ilość neutrofili). § Reprezentuje zgrupowane terminy składające się z leukopenii (leukopenia i zmniejszona liczba białych krwinek). ||Odpowiada zgrupowanym terminom obejmującym zapalenie oskrzeli, grypę, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie gardła, zakażenie dróg oddechowych, nieżyt nosa, zapalenie zatok, zakażenie górnych dróg oddechowych i zakażenie bakteryjne górnych dróg oddechowych.

Tabela 13 : Laboratory Abnormalities Reported in ≥25% of Patients in OlympiAD

.

Laboratory Parameter*	Lynparza tablets n†= 205		Chemoterapia n†= 91
	Grades 1-.4 (%)	Grady 3-4 (%)	Grady 1-4 (%)	Grady 3-4 (%)
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	82	17	66	3
Zmniejszenie liczby limfocytów	73	21	63	3
Zmniejszenie liczby leukocytów	71	8	70	23
Zwiększenie średniej objętości ciała ‡	71	–	33	–
Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofilów	46	11	65	38
Zmniejszenie liczby płytek krwi	33	3	28	0
* Do badań klinicznych dopuszczono pacjentów z wartościami laboratoryjnymi stopnia 1 wg CTCAE. † Ta liczba reprezentuje populację bezpieczeństwa. Wartości pochodne w tabeli są oparte na całkowitej liczbie pacjentów, których można ocenić dla każdego parametru laboratoryjnego. ‡ Reprezentuje odsetek uczestników, u których średnia objętość ciała wynosiła > ULN.

First-line Maintenance Treatment Of Germline BRCA-mutated Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma

POLO

Bezpieczeństwo stosowania produktu Lynparza w leczeniu podtrzymującym przerzutowego gruczolakoraka trzustki z mutacją germinalną BRCA po leczeniu pierwszej linii chemioterapią opartą na platynie oceniano w badaniu POLO . Pacjenci otrzymywali lek Lynparza w dawce 300 mg doustnie dwa razy na dobę (n=90) lub placebo (n=61) do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Wśród pacjentów otrzymujących produkt Lynparza, 34% było narażonych na działanie leku przez 6 miesięcy lub dłużej, a 25% było narażonych przez ponad rok.

Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt Lynparza, przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 35%, a zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 17%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania lub zmniejszenia dawki u pacjentów, którzy otrzymywali produkt Lynparza, były: niedokrwistość (11%), wymioty (5%), ból brzucha (4%), osłabienie (3%) i zmęczenie (2%). Przerwanie stosowania leku Lynparza z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 6% pacjentów otrzymujących lek Lynparza. Najczęstszym działaniem niepożądanym, które doprowadziło do przerwania stosowania produktu Lynparza, było zmęczenie (2,2%).

W tabelach 14 i 15 podsumowano działania niepożądane i nieprawidłowości laboratoryjne u pacjentów w badaniu POLO.

Tabela 14 : Działania niepożądane* w POLO (występujące u ≥10% pacjentów, którzy otrzymali produkt Lynparza)

.

.

.

Działanie niepożądane	Lynparza tabletki (n=91)†		Placebo (n=60)†
	Wszystkie stopnie (%)	Stopnie 3 – 4 (%)	Wszystkie stopnie (%)	Stopnie 3 – 4 (%)	Stopnie 3 4 (%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie‡	60	5	35	2
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zaburzenia
Nudności	45	0	23	2
Ból brzucha^	34	2	37	5
Biegunka	29	0	15	0
Zaparcie	23	0	10	0
Wymioty	20	1	15	2
Zapalenie jamy ustnej§	10	0	5	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Anemia	27	11	17	3
Thrombocytopenia||	14	3	7	0
Neutropeniaś	12	4	8	3
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	25	3	7	0
Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej
Ból pleców	19	0	17	2
Ból stawów	15	1	10	0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rash#	15	0	5	0
Oddechowy, Thoracic and Mediastinal Disorders
Dyspnea**	13	0	5	2
Infections and Infestations
Nasopharyngitis	12	0	0
Infekcje i zakażenia					0	3	0
Zaburzenia układu nerwowego
Dysgeusia	11	0	5	0
* Stopniowane zgodnie z NCI CTCAE, wersja 4.0 † Ta liczba reprezentuje populację bezpieczeństwa. Wartości pochodne w tabeli oparte są na całkowitej liczbie pacjentów, których można ocenić dla każdego parametru laboratoryjnego. ‡ Obejmuje astenię i zmęczenie ^ Obejmuje ból brzucha, ból brzucha w górnej części, ból brzucha w dolnej części § Obejmuje zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie jamy ustnej || Obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość ś Obejmuje neutropenię, Obejmuje neutropenię, neutropenię gorączkową i zmniejszoną liczbę neutrofilów # Obejmuje wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą i wysypkę plamisto-grudkową **Obejmuje duszność i duszność wysiłkową

Tabela 15 : Laboratory Abnormalities Reported in ≥25% of Patients in POLO

.

Laboratory Parameter*	Lynparza tablets n†=91		Placebo n†=60
	Grades 1-.4 (%)	Grady 3-4 (%)	Grady 1-4 (%)	Grady 3-4 (%)
Wzrost stężenia kreatyniny w surowicy	99	2	85	0
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	86	11	65	0
Wzrost średniej objętości ciała ‡	71	–	30	–
Zmniejszenie liczby limfocytów	61	9	27	0
Zmniejszenie liczby płytek krwi	56	2	39	0
Zmniejszenie liczby leukocytów	50	3	23	0
Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofilów	25	3	10	0
* Do badania POLO dopuszczono pacjentów z hemoglobiną ≥9 g/dL (stopień 2 wg CTCAE) i innymi wartościami laboratoryjnymi o stopniu 1 wg CTCAE. † Ta liczba reprezentuje populację bezpieczeństwa. Wartości pochodne w tabeli oparte są na całkowitej liczbie pacjentów, których można ocenić dla każdego parametru laboratoryjnego. ‡ Przedstawia odsetek uczestników, u których średnia objętość ciałka żółtego wynosiła > ULN.

Mutacja genu HRR w metastatycznym opornym na kastrację raku gruczołu krokowego

PROfound

Bezpieczeństwo stosowania produktu Lynparza w monoterapii oceniano u pacjentów z mCRPC i mutacją genu HRR, u których nastąpiła progresja choroby po wcześniejszym leczeniu enzalutamidem lub abirateronem w badaniu PROfound . Badanie to było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem, w którym 386 pacjentów otrzymywało albo tabletki produktu Lynparza 300 mg doustnie dwa razy na dobę (n=256) albo wybrany przez badacza enzalutamid lub octan abirateronu (n=130) do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Wśród pacjentów otrzymujących produkt Lynparza, 62% było narażonych na działanie leku przez 6 miesięcy lub dłużej, a 20% było narażonych na działanie leku przez okres dłuższy niż rok.

Przerwy w podawaniu dawki z powodu działań niepożądanych jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 45% pacjentów otrzymujących produkt Lynparza; zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 22% pacjentów otrzymujących produkt Lynparza. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania preparatu Lynparza były niedokrwistość (25%) i małopłytkowość (6%), a najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zmniejszenia dawki preparatu Lynparza była niedokrwistość (16%). Przerwanie stosowania leku Lynparza z powodu działań niepożądanych wystąpiło w 18% przypadków. Działaniem niepożądanym, które najczęściej prowadziło do przerwania stosowania produktu Lynparza, była niedokrwistość (7%).

Tabele 16 i 17 podsumowują działania niepożądane i nieprawidłowości laboratoryjne, odpowiednio, u pacjentów w PROfound.

Tabela 16 : Działania niepożądane* zgłoszone u ≥10% pacjentów w badaniu PROfound

.

.

.

.

.

Działania niepożądane	Tabletki leku Lynparza n=256		Enzalutamid lub abirateron n=130
	Stopnie 1-.4 (%)	Grady 3-4 (%)	Grady 1-4 (%)	Grady 3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Anemia†	46	21	15	5
Thrombocytopenia‡	12	4	4	3	0
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Nudności	41	1	19	0
Biegunka	21	1	7	0
Wymioty	18	2	12	1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie (w tym astenia)	41	3	32	5
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	30	1	18	1
Oddechowe, klatki piersiowej, i śródpiersia
Kaszel	11	0	2	0
Dyspnea	10	2	3	0
* Stopniowane zgodnie z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), wersja 4.03 † Obejmuje niedokrwistość i zmniejszenie stężenia hemoglobiny ‡ Obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi i trombocytopenię

Tabela 17 : Laboratory Abnormalities Reported in ≥25% of Patients in PROfound

Postmarketing Experience

Następujące działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania produktu Lynparza po jego zatwierdzeniu. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej liczebności, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość (wysypka/zapalenie skóry/obrzęk naczynioruchowy).

Przeczytaj całą informację prasową FDA dla leku Lynparza (Olaparib Capsules for Oral Administration)

.