Les TZDs induisent une perte osseuse en activant la résorption osseuse et en inhibant la formation osseuse
Les agonistes synthétiques du PPARγ, les thiazolidinediones (TZD), également connus sous le nom de glitazones, sont largement utilisés pour la prise en charge du diabète sucré de type 2 (tableau 10.1). L’activation de PPARγ par les TZDs améliore la sensibilité à l’insuline chez les rongeurs et les humains par une combinaison d’actions métaboliques, y compris la partition des réserves lipidiques et la régulation des médiateurs métaboliques et inflammatoires nommés adipokines. Les TZD ont également été impliqués dans le contrôle de la prolifération cellulaire, de l’athérosclérose, de la fonction macrophage et de l’immunité. Le premier composé prototypique des TZD était la ciglitazone, qui n’a jamais été utilisée comme médicament mais qui a suscité l’intérêt pour la fonction des TZD. En tant que médicament antidiabétique et anti-inflammatoire, la troglitazone a été le premier TZD oral dont l’utilisation a été approuvée pour le traitement du diabète non insulino-dépendant (DNID). Cependant, en raison du risque potentiel d’hépatite médicamenteuse, la troglitazone a été retirée du marché américain en mars 2000. En utilisant des cardiomyocytes de rat isolés, la netoglitazone (MCC-555) a été identifiée comme possédant une activité agoniste PPARγ et présentant des avantages précliniques, et a donc été sélectionnée pour un développement clinique plus poussé dans le traitement du diabète. Étant donné que de nombreux patients traités par la nétoglitazone n’ont pas été en mesure de contrôler correctement leur glycémie et qu’ils étaient susceptibles de souffrir de complications graves telles que la rétinopathie, la neuropathie et la néphropathie, Mitsubishi Pharma a suspendu le traitement dans le cadre des essais de phase II au Japon en 2006. Actuellement, la rosiglitazone (Avandia, Avandamet, Avandaryl) et la pioglitazone (Actos, Glustin) sont commercialisées, et la balaglitazone (DRF 2593) est en phase III d’essais cliniques (tableau 10.1).
Les médicaments sont souvent accompagnés d’effets secondaires, et les TZD ne font pas exception. Les effets secondaires des TZD comprennent la prise de poids, la rétention d’eau, l’insuffisance cardiaque congestive et les fractures osseuses . Des rapports de plus en plus nombreux indiquent que la rosiglitazone et la pioglitazone sont toutes deux associées à un risque accru de fractures : après 4 ans de traitement à la rosiglitazone, 4360 patients diabétiques de type 2 de l’étude ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) ont montré un risque accru de fractures chez les femmes ; de même, on a signalé que la pioglitazone avait les mêmes effets secondaires . Une évaluation groupée de l’innocuité de 19 études portant sur 8 100 patients traités par la pioglitazone et 7 400 patients traités par un médicament de comparaison indique que 2,6 % des femmes traitées par la pioglitazone ont subi une fracture, contre 1,7 % des femmes ayant reçu le médicament de comparaison ; il n’y a pas eu de différence entre les hommes traités par la pioglitazone (1,3 %) et les hommes traités par le médicament de comparaison (1,5 %) en ce qui concerne les fractures. Fait intéressant, une autre étude clinique rapporte que parmi la cohorte de 84 339 patients (âge moyen de 59 ans, 43 % de femmes), les patients traités par les TZD étaient associés à un risque accru de 28 % de fractures périphériques par rapport aux patients traités par une sulfonylurée de contrôle ; la pioglitazone était associée à un plus grand nombre de fractures chez les hommes et les femmes, tandis que la rosiglitazone était associée à un plus grand nombre de fractures chez les femmes seulement ; En outre, la pioglitazone a été associée à un taux de fractures plus élevé que la rosiglitazone. On a donc conclu que les hommes et les femmes qui prennent des TZD pourraient être exposés à un risque accru de fractures, et que la pioglitazone pourrait être plus fortement associée aux fractures que la rosiglitazone. Chez les patients traités par la pioglitazone, la plupart des fractures se situaient au niveau du membre supérieur ou inférieur distal, et des réductions de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne lombaire et de la hanche ont également été signalées. En outre, une autre étude récente a montré, à partir d’échantillons de sérum stockés appariés prélevés au début de l’étude et à 12 mois chez 1 605 participants (689 femmes, 916 hommes) à l’étude ADOPT, que le CTX-1 (télopeptide C-terminal du collagène de type 1), un marqueur de la résorption osseuse, était augmenté de 6,1 % dans le groupe rosiglitazone chez les femmes mais pas chez les hommes ; le P1NP (procollagène de type 1 N-propeptide) et la phosphatase alcaline osseuse, deux marqueurs de la formation osseuse, étaient diminués chez les femmes et les hommes. Par conséquent, il a été conclu qu’une résorption osseuse excessive peut être un mécanisme important contribuant au risque de fracture plus élevé chez les femmes prenant des TZD, en plus de la diminution de la formation osseuse.
Des études récentes utilisant des modèles de souris ont fourni des indications mécanistiques sur la façon dont les TZD augmentent la résorption osseuse – la rosiglitazone favorise l’ostéoclastogenèse et induit une perte osseuse via un réseau de transcription composé de PPARγ, c-fos, PGC1β et ERRα. Au cours de la différenciation des ostéoclastes de la moelle osseuse in vitro, le traitement par la rosiglitazone favorise l’ostéoclastogenèse en augmentant directement l’expression de l’ARNm du facteur de transcription c-fos induit par le RANKL, ce qui entraîne une induction accélérée des gènes spécifiques des ostéoclastes, notamment TRAP (tartrate-resistant acid phosphatase type 5, Acp5), le récepteur de la calcitonine, l’anhydrase carbonique 2, la cathepsine K, la métallopeptidase-9 de la matrice et NFATc1. Cet effet pro-ostéoclastogène de la rosiglitazone a été complètement aboli dans les cellules de moelle osseuse PPARγ-/-, démontrant qu’elles sont PPARγ dépendantes . De plus, la rosiglitazone augmente également l’expression de l’ARNm de PGC1β et ERRα, ce qui induit des gènes impliqués dans la biogenèse mitochondriale et l’oxydation des acides gras, conduisant à l’activation des ostéoclastes . Pour évaluer les effets in vivo d’un traitement à long terme par la rosiglitazone, des souris ont reçu quotidiennement par gavage oral de la rosiglitazone (10 mg/kg/jour) ou un véhicule témoin pendant 6 semaines. Les résultats montrent que la rosiglitazone a provoqué une augmentation significative à la fois du marqueur de résorption osseuse et du nombre d’ostéoclastes chez les souris wt mais pas chez les souris knockout PPARγ hématopoïétiques, ce qui indique que l’activation des ostéoclastes médiée par la rosiglitazone est largement autonome des cellules hématopoïétiques .
Lors de la différenciation des ostéoclastes de la moelle osseuse in vitro, le traitement par la rosiglitazone potentialise également l’induction de PGC1β par RANKL, impliquant un rôle important de PGC1β dans la stimulation de l’ostéoclastogenèse par la rosiglitazone. En effet, bien que la rosiglitazone stimule fortement la formation d’ostéoclastes matures multinucléés TRAP-positifs dans la culture de différenciation wt, cet effet est sévèrement atténué dans la culture PGC1β-/- . De même, la délétion de PGC1β empêche la rosiglitazone de potentialiser l’expression des facteurs de transcription induits par RANKL (c-fos et NFATc1) et des gènes de la fonction ostéoclastique (TRAP, anhydrase carbonique 2 et récepteur de la calcitonine) . De plus, la rosiglitazone en conjonction avec le RANKL favorise l’expression de l’ARNm de ERRα, induisant ainsi l’expression de gènes cibles de ERRα impliqués dans la biogenèse mitochondriale et l’oxydation des acides gras. Ces effets de la rosiglitazone sont PGC1β et ERRα dépendants, car ils ont été abolis dans les cultures de différenciation PGC1β-/- ou ERRα-/-. Comme PPARγ, PGC1β est également nécessaire pour la résorption osseuse et la perte osseuse induites par la rosiglitazone chez la souris, car ces effets ont été complètement abolis chez les souris knockout PGC1β hématopoïétiques .
En raison des limitations des TZD par les effets secondaires qui incluent la perte osseuse, la prise de poids et la rétention d’eau, une variété d’agonistes PPARγ non TZD ont été développés (Tableau 10.1). Contrairement aux TZD agonistes complets du PPARγ, l’INT131 est un modulateur sélectif du PPARγ, non TZD, très puissant, actuellement en phase II des essais cliniques pour le traitement du diabète de type 2. En tant que modulateur sélectif du PPARγ, l’INT131 active le PPARγ avec une activité maximale d’environ 10 % de celle de la rosiglitazone et recrute des co-activateurs sélectionnés avec une activité maximale d’environ 20-25 % de celle de la rosiglitazone, de la pioglitazone et de la troglitazone ; l’INT131 n’induit pas de différenciation adipocytaire ni d’accumulation de triglycérides dans les pré-adipocytes humains et murins in vitro, ce qui suggère que l’INT131 a un effet non adipogène souhaité. Comme l’INT131, MBX-102 est également un nouvel agoniste partiel sélectif des PPARγ, distinct de la rosiglitazone, qui présente des propriétés antidiabétiques et insulino-sensibilisantes dans des modèles de rongeurs diabétiques ; plus important encore, le traitement à long terme de MBX-102 a conduit à une efficacité comparable à celle de la rosiglitazone, tout en étant dépourvu des effets secondaires typiques des PPARγ ; Le MBX-102 induit moins de différenciation des adipocytes humains que la rosiglitazone ; dans les cellules mésenchymateuses, le MBX-102 n’inhibe pas l’expression du marqueur d’ostéoblastogenèse, et une dose élevée de MBX-102 peut partiellement antagoniser l’effet de la rosiglitazone sur la différenciation des ostéoblastes. Il est intéressant de noter que, contrairement à l’agoniste traditionnel du PPARγ, le SR1664, un ligand non agoniste du PPARγ qui ne possède pas l’agonisme transcriptionnel classique du PPARγ mais qui bloque tout de même la phosphorylation du PPARγ à la sérine 273 par la Cdk5 (kinase cycline-dépendante 5), présente une puissante activité antidiabétique sans provoquer de rétention d’eau ni de prise de poids ; contrairement à la rosiglitazone, le SR1664 ne stimule pas la différenciation des adipocytes ou l’accumulation des lipides, et n’affecte pas l’étendue de la calcification ou l’expression des marqueurs ostéoblastiques dans les cellules MC3T3-E1, ce qui suggère qu’il pourrait également éliminer l’inhibition de la formation osseuse observée avec la rosiglitazone . Cependant, on ne sait pas si le traitement par INT131, MBX-102 ou SR1664 provoque une perte osseuse et augmente la résorption osseuse in vivo, dans des modèles humains ou animaux. Par conséquent, ces agonistes PPARγ non TZD sont de nouveaux médicaments diabétiques prometteurs avec moins d’effets secondaires, mais des études précliniques et cliniques complètes sont nécessaires pour examiner pleinement leurs conséquences sur l’homéostasie du squelette.
En outre, contrairement aux agonistes PPARγ qui induisent une perte osseuse via une augmentation de la résorption osseuse, les agonistes PPARα tels que le fénofibrate et le wyeth 14643 inhibent directement la différenciation des ostéoclastes via le blocage de la voie NFκB . Le fénofibrate est actuellement utilisé pour traiter l’hypercholestérolémie et l’hypertriglycéridémie. Une étude récente menée sur des rats ovariectomisés indique que le fénofibrate pourrait être bénéfique pour le squelette . À la lumière de ces résultats, les agonistes doubles PPARα/γ deviennent une stratégie d’association prometteuse pour le traitement du diabète sucré de type 2 afin d’éviter une série d’effets secondaires. Parmi les divers agonistes doubles des PPARα/γ, le muraglitazar et le tesaglitazar ont terminé les essais cliniques de phase III, mais ont tous deux été suspendus en 2006 en raison de problèmes de sécurité. Il a été signalé que l’aleglitazar est un nouvel agoniste double PPARα/γ équilibré, conçu pour minimiser les effets secondaires liés aux PPARγ pendant le traitement du diabète de type 2. De même, l’indeglitazar est un autre médicament à l’essai qui présente une base structurelle pour la pan-activité PPAR et une réponse agoniste partielle envers PPARγ ; l’indeglitazar est moins puissant pour promouvoir la différenciation des adipocytes et n’est que partiellement efficace pour stimuler l’expression du gène de l’adiponectine par rapport à la rosiglitazone, agoniste complet de PPARγ ; l’évaluation in vivo a confirmé la réponse réduite de l’adiponectine dans les modèles animaux d’obésité et de diabète mais a révélé de forts effets bénéfiques sur le glucose, les triglycérides, le cholestérol, le poids corporel et d’autres paramètres métaboliques . Néanmoins, des évaluations précliniques sur les effets pharmacologiques de ces nouveaux composés sur la masse osseuse, la résorption osseuse et la formation osseuse sont encore nécessaires pour mieux prédire comment ils affectent la sécurité osseuse dans un contexte clinique.