Azért, hogy többet megtudjak, beszélgettem kollégámmal, Dr. Henrik Ihre-rel, a Cytiva stratégiai technológiákért felelős igazgatójával. Korábban már segített nekem feltárni a gyógyszerek néhány molekuláris titkát. Ki gondolta volna, hogy a hírhedt Raszputyin akaratlanul is hozzájárult az orvostudományhoz, amikor azt tanácsolta a cárnak, hogy ne kezelje vérzékeny fiát vérhígító aszpirinnel, ami rontott az állapotán? Vagy hogy egy évszázaddal ezelőtt két tonna sertésszövetből kétszáz gramm tisztított inzulint nyertek volna? Biztos vagyok benne, hogy Henrik nemcsak a kérdéseimre tud majd ismét válaszolni, hanem útközben egy jó kis történetet is elmesél.
A kis- és nagymolekulájú gyógyszerek közötti különbség tisztázásával kezdtük. Igen, a méret a fő különbség. Henrik azonban azt mondja: “Amikor kis- és nagymolekulájú gyógyszerekről beszélünk, a dolgok nem fekete-fehérek. Minden gyógyszer olyan eszköz, amely ugyanabba a terápiás eszköztárba kerül. Vannak olyan esetek, amikor az egyazon betegségben szenvedő betegek az egyének közötti biológiai különbségek miatt eltérően reagálnak ugyanarra a terápiára. Ha az egyik gyógyszer nem használ, egy másik segíthet.”
A méret a gyógyszer molekulasúlyáról, sőt szerkezeti összetettségéről beszél – és ez az a pont, ahol a dolgok látszólag fekete-fehérré válnak. A beadási módok, az előállítás, a költségek és a klinikai hatékonyság a mérethez kapcsolódó jelentős különbségek közé tartoznak.
A legtöbb ma ismert gyógyszer kismolekulás vagy szintetikus gyógyszer, és ezek közé tartozik a fájdalomcsillapítóktól kezdve az antibiotikumokon és antidepresszánsokon át az olyan életveszélyes állapotok kezeléséig, mint a rák. “A kismolekulájú gyógyszerek már több száz éve léteznek. Jellemzően több száz vagy néhány ezer atomból állnak, és viszonylag egyszerű kémiai szerkezetüket jól bevált kémiai eljárásokkal lehet elérni” – magyarázza Henrik. Sok ilyen gyógyszert szájon át alkalmaznak, és nem igényelnek különleges kezelési vagy tárolási körülményeket, ami néhány nyilvánvaló előny a nagymolekulájú gyógyszerekkel szemben.
“A nagymolekulájú gyógyszerek, amelyeket biofarmakonoknak vagy biológiai készítményeknek neveznek, kifinomult terápiák, amelyek molekulamérete több ezerrel nagyobb lehet, mint kémiailag szintetizált társaiké. Ezek gyakran fehérjék vagy peptidek, amelyeket biológiai forrásokból, bonyolult biotechnológiai eljárásokkal, például rekombináns DNS-technológiával nyernek. A nagy molekulájú gyógyszereket általában befecskendezik a betegnek, és különleges tárolási körülményeket igényelnek” – mondja Henrik.
A rekombináns emberi inzulin volt az első biofarmáciai gyógyszer, amely 1982-ben került piacra, bár terápiás fehérjeként több mint egy évszázaddal ezelőtt fedezték fel. Ma a biofarmakonok közé tartoznak a monoklonális antitestek, a vakcinák, a sejt- és génterápiák, valamint a vérplazmából nyert fehérjék és a rekombináns terápiás fehérjék. Ezeket számos különböző betegség, köztük a rák, a cukorbetegség és a reumás ízületi gyulladás kezelésében alkalmazzák, és hatékonyságuknak köszönhetően a Nature magazin szerint 2020-ban a tíz legkelendőbb gyógyszer között szerepelnek.
Adalimumab, az első teljesen humanizált monoklonális antitest, amelyet az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) engedélyezett, és amelyet Humira néven forgalmaznak, a lista élén áll olyan betegségek kezelésében mutatott hatékonysága miatt, mint a reumás ízületi gyulladás, a Crohn-betegség, a hidradenitis vagy a plakkos pikkelysömör, hogy csak néhányat említsünk. Az EvaluatePharma szerint több mint 300 biológiai gyógyszert hagyott jóvá az FDA, és mintegy 6500 van előkészületben.
“Az inzulin mint terápiás molekula felfedezése a modern orvostudomány egyik legnagyobb áttörése. Ekkor jöttek rá a tudósok, hogy a testünket forrásként használhatjuk arra, hogy kigyógyítsuk magunkat a betegségekből. A biológiai szerek nemcsak különböző biológiai funkciókat képesek kiváltani, hanem a testünkben lévő fehérje receptorokkal kölcsönhatásba lépve betegségeket is kezelhetnek” – mondja Henrik.”
Mi a közös a kis és a nagy molekulájú gyógyszerekben
A szintetikus gyógyszerekhez hasonlóan a biológiai szerek fejlesztése is kockázatos, nagy a kudarc valószínűsége. További közös akadályok közé tartozik a hatósági jóváhagyás és a szabadalom megújítása.
Még ha a szintetikus gyógyszerek és a biológiai gyógyszerek nagyon különböző gyártási folyamatokra támaszkodnak is, van egy alapvető lépés, amely hasonló, mondja Henrik. “Minden gyógyszert meg kell tisztítani ahhoz, hogy biztonságosan be lehessen adni a betegeknek”. Bár a tisztítási lépések eltérőek, mind a szintetikus gyógyszerek, mind a biológiai gyógyszerek a tisztítás egyik módszereként a kromatográfiára támaszkodnak. “Az olyan kromatográfiás technológiákat, mint amilyeneket mi az uppsalai Cytivánál fejlesztünk, világszerte túlnyomórészt a különböző biológiai molekulák tisztítására használják. A szintetikus gyógyszerek is tisztíthatók kromatográfiával, más módszerekkel, például kristályosítással vagy szűréssel együtt” – mondja Henrik.
A fejlesztés és a gyártás magas költségei közös fájó pont. “A kutatott gyógyszerek többsége nem jut el a piacra” – mondja Henrik. A hatékonysággal és biztonságossággal kapcsolatos problémák a klinikai kudarcok 75-80%-át teszik ki a végső fejlesztési fázisban. “Ha az ipar képes lenne a sikeres terápiákat a kutatási és fejlesztési fázis korai szakaszában azonosítani, hatalmas veszteségeket takaríthatna meg”.” Becslések szerint átlagosan 2,6 milliárd dollárba kerül egy gyógyszerjelöltnek a klinikai vizsgálatoktól a gyógyszertárig való eljutása.
Mi lesz a jövőben?
“Amit most feltalálunk, az nem fogja helyettesíteni a hagyományos gyógyszereket” – mondja Henrik. Tehát annak a valószínűsége, hogy – mondjuk – a fejfájást antitestekkel kezeljük, valószínűtlen, jegyzem meg hangosan. Azért vannak különböző gyógyszerosztályok, mert különböző típusú állapotokon tudnak segíteni. Henrik hozzáteszi: “A természet és a tudomány továbbra is rendkívül hatékony molekulákkal fog ellátni minket, miközben az orvostudomány fogja meghatározni azt a gyógyszerosztályt, amely a legnagyobb terápiás hasznot nyújtja a betegeknek.”
Eztől Tu You, a kínai tudós jutott eszembe, aki 2015-ben orvosi Nobel-díjat kapott, mert felfedezte a malária ellenszerét az édes ürömben, amelyet az ősi kínai lázcsillapítókban használtak. “Tu You képes volt azonosítani és izolálni a növényből származó specifikus molekulát. Ez egy olyan kis molekulájú gyógyszer, amely most milliókon segít – és amely bekerül a terápiák egyre bővülő eszköztárába” – mondja Henrik.