Lynparza

Mellékhatások

A következő mellékhatásokat a címkézés máshol tárgyalja:

• Myelodiszpláziás szindróma/akut myeloid leukémia
• Tüdőgyulladás
• Vénás tromboembóliás események

Klinikai vizsgálati tapasztalatok

Mert a klinikai vizsgálatokat igen eltérő körülmények között végezték, egy gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a gyakorlatban megfigyelt arányokat.

A figyelmeztetésekben és óvintézkedésekben leírt adatok a Lynparza egy hatóanyagként történő expozícióját tükrözik 2351 betegnél; 1585 betegnél a napi kétszer 300 mg-os tabletta adaggal történő expozíciót, beleértve öt kontrollált, randomizált, vizsgálatot (SOLO-1, SOLO-2, OlympiAD, POLO és PROfound) és 766 betegnél a napi kétszer 400 mg-os kapszula adagot egyéb vizsgálatokban, amelyeket a biztonsági elemzések elvégzéséhez összevontak. Ezekben a vizsgálatokban a betegek 55%-a 6 hónapig vagy annál hosszabb ideig, 31%-a pedig egy évnél hosszabb ideig volt kitéve a Lynparza-csoportban.

A BRCA-mutált előrehaladott petefészekrák első vonalbeli fenntartó kezelése

SOLO-1

A SOLO-1-ben vizsgálták a Lynparza biztonságosságát a BRCA-mutált előrehaladott petefészekrákban szenvedő betegek fenntartó kezelésére a platinaalapú kemoterápiával végzett első vonalbeli kezelést követően. A betegek naponta kétszer 300 mg Lynparza tablettát kaptak szájon át (n=260) vagy placebót (n=130) a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A vizsgálat medián időtartama a Lynparzát kapó betegeknél 25 hónap, a placebót kapó betegeknél 14 hónap volt.

A Lynparzát kapó betegek 52%-ánál fordult elő bármilyen fokú mellékhatás miatti adagmegszakítás, 28%-ánál pedig mellékhatás miatti adagcsökkentés. A Lynparza adagjának megszakításához vagy csökkentéséhez vezető leggyakoribb mellékhatások a vérszegénység (23%), a hányinger (14%) és a hányás (10%) voltak. A Lynparza-kezelés mellékhatás miatti megszakítása a betegek 12%-ánál fordult elő. A Lynparza kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a fáradtság (3,1%), a vérszegénység (2,3%) és a hányinger (2,3%) voltak.

A 2. és 3. táblázat összefoglalja a SOLO-1-ben tapasztalt mellékhatásokat és laboratóriumi eltéréseket.

2. táblázat : Nemkívánatos reakciók* a SOLO- ban1 (a Lynparzát kapó betegek ≥10%-a)

Mellékhatás	Lynparza tabletta n=260		Placebo n=130
	Minden fokozat (%)	Minden fokozat 3. – 4 (%)	Minden osztály (%)	3. osztály – 4 (%)
Gasztrointesztinális zavarok
Nausea	77	1	38	0
Hasi fájdalom†	45	2	35	1
Hányás	40	0	15	1
Hasmenés‡	37	3	26	0
Székrekedés	28	0	19	0
Dyspepsia	17	0	12	0
Stomatitis§	11	0	2	0
Általános megbetegedések és a beadási hely állapotai
Fáradékonyság¶	67	4	42	2
Vér- és nyirokrendszeri betegségek
Anémia	38	21	9	2
Neutropenia#	17	6	7	3
LeukopeniaÞ	13	3	8	0
Thrombocytopenia?	11	1	4	2
Fertőzések és fertőzések
Felső légúti fertőzés/ influenza/nazopharyngitis/bronchitis	28	0	23	0
UTIà	13	1	7	0
Nervi Rendszerzavarok
Dysgeusia	26	0	4	0
Szédülés	20	0	15	1
Aanyagcsere és táplálkozási zavarok
csökkenő étvágy	20	0	10	0
Légzési, Mellkasi és mellkasi rendellenességek
Dyspnoe	15	0	6	0
* A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), 4. verziója szerint osztályozva.0. † Tartalmazza a hasi fájdalmat, az alsó hasi fájdalmat, a felső hasi fájdalmat, a hasi puffadást, a hasi diszkomfortérzést és a hasi érzékenységet. ‡ Tartalmazza a vastagbélgyulladást, a hasmenést és a gasztroenteritiszt. § Tartalmazza a szájgyulladást, aftás fekélyt; és a szájfekélyt. ¶ Tartalmazza az aszténiát, fáradtságot, letargiát és rossz közérzetet. # Tartalmazza a neutropeniát és a lázas neutropeniát. Þ Tartalmazza a leukopeniát és a fehérvérsejtszám csökkenését. ? Tartalmazza a csökkent vérlemezkeszámot és a trombocitopéniát. à Tartalmazza az uroszepszist, a húgyúti fertőzést, a húgyúti fájdalmat és a pyuriát. è Tartalmazza a dyspnoét és a nehézlégzést.

3. táblázat : A betegek ≥25%-ánál jelentett laboratóriumi eltérések a SOLO-csoportban.1

.

Laboratóriumi paraméter*	Lynparza tabletta n†=260		Placebo n†=130
	1-4. fokozat (%)	3-4. fokozat (%)	1. fokozat 1-4 (%)	3-4. fokozat (%)
A hemoglobin csökkenése	87	19	63	2
Az átlagos testtömeg növekedése	87	–	43	–
Leukociták csökkenése	70	7	52	1
Lymphociták csökkenése	67	14	29	5
Az abszolút neutrofilek számának csökkenése	51	9	38	6
A vérlemezkeszám csökkenése	35	1	20	2
A szérum kreatininszint emelkedése	34	0	18	0
* A betegek a CTCAE 1-es fokozatú laboratóriumi értékekkel vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. † Ez a szám a biztonsági populációt jelenti. A táblázatban szereplő származtatott értékek az egyes laboratóriumi paraméterek tekintetében értékelhető betegek teljes számán alapulnak.

A HRD-pozitív előrehaladott petefészekrák első vonalbeli fenntartó kezelése bevacizumabbal kombinálva

PAOLA-1

A PAOLA-1-ben vizsgálták a Lynparza bevacizumabbal kombinált alkalmazásának biztonságosságát a platinaalapú kemoterápiát és bevacizumabot tartalmazó első vonalbeli kezelést követően előrehaladott petefészekrákos betegek fenntartó kezelésére. Ez a vizsgálat egy placebo-kontrollált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben 802 beteg kapott vagy Lynparza 300 mg BID-t bevacizumabbal kombinálva (n=535) vagy placebót bevacizumabbal kombinálva (n=267) a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A Lynparza-kezelés medián időtartama 17,3 hónap, a bevacizumab-kezelésé pedig 11 hónap volt a Lynparza/bevacizumab ágon a randomizálás után.

1 betegnél fordult elő halálos mellékhatás egyidejű tüdőgyulladás és aplasztikus anémia miatt. Súlyos mellékhatások a Lynparza/bevacizumabot kapó betegek 31%-ánál fordultak elő. A betegek >5%-ánál jelentkező súlyos mellékhatások közé tartozott a magas vérnyomás (19%) és a vérszegénység (17%).

A Lynparza/bevacizumabot kapó betegek 54%-ánál fordult elő bármilyen fokú mellékhatás miatti adagmegszakítás, és a Lynparza/bevacizumabot kapó betegek 41%-ánál fordult elő mellékhatás miatti adagcsökkentés.

A Lynparza/bevacizumabot kapó betegek 20%-ánál fordult elő mellékhatás miatti megszakítás. A Lynparza/bevacizumabbal kezelt betegeknél a leggyakrabban megszakításhoz vezető specifikus mellékhatások a vérszegénység (4%) és a hányinger (3%) voltak.

A 4. és 5. táblázat összefoglalja a PAOLA-1-ben tapasztalt mellékhatásokat és laboratóriumi eltéréseket.

4. táblázat : A Lynparza/bevacizumabbal kezelt betegek ≥10%-ánál előforduló mellékhatások* a PAOLA-csoportban.1 és ≥5%-os gyakorisággal a placebo/bevacizumab karhoz képest

Mellékhatások	Lynparza/ bevacizumab n=535		Placebo/ bevacizumab n=267
	Grades 1-4 (%)	3-4. fokozat (%)	1-4. fokozat (%)	3. fokozat 3-4 (%)
Általános rendellenességek és a beadás helyének körülményei
Fáradtság (beleértve az aszténiát)†	53	5	32	32	1.5
Gasztrointesztinális zavarok
Nausea	53	2.4	22	0.7
Hányás	22	1.7	11	1.9
Vér- és nyirokrendszeri betegségek
Vérszegénység‡	41	17	10	0.4
Lymphopenia§	24	7	9	1.1
Leukopénia||	18	1.9	10	1.5
* A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) 4.0 verziója szerint osztályozva. † Tartalmazza az aszténiát és a fáradékonyságot. ‡ Tartalmazza a vérszegénységet, a makrocitikus anémiát, az eritropeniát, a csökkent hematokritot, a csökkent hemoglobint, a normokróm anémiát, a normokróm normocitikus anémiát, a normocitikus anémiát és a csökkent vörösvértestszámot. Tartalmazza a B-limfociták csökkent számát, a limfociták csökkent számát, a limfopéniát és a T-limfociták csökkent számát. § Tartalmazza a B-limfociták csökkent számát, a limfociták csökkent számát, a limfopéniát és a T-limfociták csökkent számát. ||Beleértve a leukopéniát, és a fehérvérsejtszám csökkenését.

A Lynparza/bevacizumabot kapó betegeknél gyakrabban fordultak elő vénás tromboembóliás események (5%), mint a placebót/bevacizumabot kapó betegeknél (1.9%).

5. táblázat : A PAOLA-csoportban a betegek ≥25%-ánál jelentett laboratóriumi rendellenességek.1*

Laboratóriumi paraméter†	Lynparza /bevacizumab n†=535		Placebo /bevacizumab n‡=267
	Grádok 1-.4 (%)	3-4. fokozat (%)	1-4. fokozat (%)	3-4. fokozat (%)
A hemoglobin csökkenése	79	13	55	0.4
Lymphocyták csökkenése	63	10	42	3.0
Szérum kreatinin emelkedése	61	0.4	36	0.4
Leukociták csökkenése	59	3.4	45	2.2
Az abszolút neutrofil szám csökkenése	35	7	30	3.7
A vérlemezkék csökkenése	35	2.4	28	0.4
* Az utolsó adagot követő 30 napon belül jelentett. † A betegek a CTCAE 1. fokozatú laboratóriumi értékekkel vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. ‡ Ez a szám a biztonságossági populációt jelenti. A táblázatban szereplő származtatott értékek az egyes laboratóriumi paraméterek tekintetében értékelhető betegek teljes számán alapulnak.

Maintenance Treatment Of Recurrent Ovarian Cancer

SOLO-2

A SOLO-2-ben vizsgálták a Lynparza biztonságosságát a platinaérzékeny gBRCAm petefészekrákos betegek fenntartó kezelésében. A betegek naponta kétszer 300 mg Lynparza tablettát kaptak szájon át (n=195) vagy placebót (n=99) a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A vizsgálat medián időtartama 19,4 hónap volt a Lynparzát kapó betegeknél és 5,6 hónap a placebót kapó betegeknél.

A Lynparzát kapó betegek 45%-ánál fordult elő bármilyen fokú mellékhatás miatti adagmegszakítás, 27%-ánál pedig mellékhatás miatti adagcsökkentés. A Lynparza adagjának megszakításához vagy csökkentéséhez vezető leggyakoribb mellékhatások a vérszegénység (22%), a neutropenia (9%) és a fáradtság/aszténia (8%) voltak. A Lynparza-kezelés mellékhatás miatti megszakítása a betegek 11%-ánál fordult elő.

A 6. és 7. táblázat foglalja össze a SOLO-2-ben tapasztalt mellékhatásokat és laboratóriumi eltéréseket.

6. táblázat : Mellékhatások* a SOLO-2-ben (a Lynparzát kapó betegek ≥20%-a)

Mellékhatás	Lynparza tabletta n=195		Placebo n=99
	Grades 1-4 (%)	3-4. osztályosok (%)	1-4. osztályosok (%)	3. osztályosok 3-4 (%)
Gasztrointesztinális zavarok
Hányinger	76	3	33	0
Hányás	37	3	19	1
Hasmenés	33	2	22	0
Stomatitis†	20	1	16	0
Általános megbetegedések és a beadás helyének körülményei
Fáradtság, beleértve az aszténiát	66	4	39	2
Vér- és nyirokkeringési zavarok
Vérszegénység‡	44	20	9	2
Fertőzések és fertőzések
Nasopharyngitis/URI/sinusitis/ rhinitis/influenza	36	0	29	0
Mozgásszervi és kötőszöveti betegségek
Artralgia/myalgia	30	0	28	0
Idegrendszeri betegségek
Dysgeusia	27	0	7	0
Főfájás	26	1	14	0
Aanyagcsere- és táplálkozási zavarok
Megf. étvágy	22	0	11	0
* A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) szerint osztályozva, 4. verziója szerint.0. † A szájüregi tályog, aftás fekély, ínytályog, ínybetegség, ínyfájdalom, ínygyulladás, ínygyulladás, szájfekély, nyálkahártya-fertőzés, nyálkahártya-gyulladás, szájüregi candidiasis, szájüregi kellemetlenség, szájherpesz, szájüregi fertőzés, szájnyálkahártya-erythema, szájüregi fájdalom, oropharyngealis kellemetlenség és oropharyngealis fájdalom csoportosított kifejezést jelenti. ‡ A vérszegénység, a csökkent hematokrit, a csökkent hemoglobin, a vashiány, a megnövekedett átlagos sejttérfogat és a csökkent vörösvértestszám csoportos kifejezés.

7. táblázat : A betegek ≥25%-ánál jelentett laboratóriumi eltérések a SOLO-2-ben

–

.

Laboratóriumi paraméterek*	Lynparza tabletta n†=195		Placebo n†=99
	Grádiumok 1-4 (%)	3-4. fokozat (%)	1-4. fokozat (%)	3-4. fokozat (%)
Az átlagos korpuszkuláris térfogat növekedése‡	89	–	52	–
A hemoglobin csökkenése	83	17	69	0
A leukociták csökkenése	69	5	48	1
Lymphocyták csökkenése	67	11	37	1
Az abszolút neutrofil szám csökkenése	51	7	34	3
A szérum kreatininszint emelkedése	44	0	29	0
csökkenés. vérlemezkék	42	2	22	1
* A betegek a CTCAE 1. fokozatú laboratóriumi értékekkel vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. † Ez a szám a biztonsági populációt jelenti. A táblázatban szereplő származtatott értékek az egyes laboratóriumi paraméterek tekintetében értékelhető betegek teljes számán alapulnak. ‡ Azon vizsgálati alanyok arányát jelenti, akiknek átlagos korpuszkuláris térfogata > a normálérték felső határa (ULN) volt.

19. tanulmány

A 19. tanulmányban a Lynparza mint fenntartó monoterápia biztonságosságát értékelték olyan platinára érzékeny petefészekrákos betegeknél, akik 2 vagy több korábbi platina tartalmú kezelést kaptak . A betegek naponta kétszer 400 mg Lynparza kapszulát kaptak szájon át (n=136) vagy placebót (n=128). A végső elemzés időpontjában az expozíció medián időtartama 8,7 hónap volt a Lynparzát kapó betegeknél és 4,6 hónap a placebót kapó betegeknél.

A mellékhatások a Lynparzát kapó betegek 35%-ánál az adag megszakításához, 26%-ánál az adag csökkentéséhez és 6%-ánál a kezelés abbahagyásához vezettek.

A 8. és 9. táblázat összefoglalja a 19. vizsgálatban tapasztalt mellékhatásokat és laboratóriumi eltéréseket.

8. táblázat : Mellékhatások* a 19. vizsgálatban (a Lynparzát kapó betegek ≥20%-a)

Mellékhatás	Lynparza kapszula n=136		Placebo n=128
	Grades 1-4 (%)	3-4. osztályosok (%)	1-4. osztályosok (%)	3. osztályosok 3-4 (%)
Gasztrointesztinális zavarok
Nausea	71	2	36	0
Hányás	35	2	14	1
Hasmenés	28	2	25	2
Székrekedés	22	1	12	0
Dyspepsia	20	0	9	0
Általános rendellenességek és a beadás helyének körülményei
Fáradtság (beleértve az aszténiát)	63	9	46	3
Vér- és nyirokkeringési zavarok
Vérszegénység†	23	7	7	7	1
Fertőzések és fertőzések
Légúti fertőzés	22	2	11	0
Aanyagcsere- és táplálkozási zavarok
csökkent étvágy	21	0	13	0
idegesedés Rendszerzavarok
Főfájás	21	0	13	1
* Az NCI CTCAE v4 szerint osztályozva.0. † Összefüggő kifejezések csoportosított kifejezéseit jelenti, amelyek a mellékhatás orvosi fogalmát tükrözik.

Táblázat 9 : A 19. vizsgálatban a betegek ≥25%-ánál jelentett laboratóriumi rendellenességek

.

.

Laboratóriumi paraméter*	Lynparza kapszula n†=136		Placebo n†=129
	1-4. fokozat (%)	Szint 3-.4 (%)	1-4. osztály (%)	3-as osztályok4 (%)
A hemoglobin csökkenése	82	8	58	1
Az átlagos testtömeg növekedése‡	82	–	51	–
Leukociták csökkenése	58	4	37	2
Lymphociták csökkenése	52	10	32	3
Az abszolút neutrofil szám csökkenése	47	7	40	2
A szérum kreatininszint emelkedése	45	0	14	0
A trombocitaszám csökkenése	36	4	18	0
* A betegek a CTCAE 1-es fokozatú laboratóriumi értékekkel vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. † Ez a szám a biztonsági populációt jelenti. A táblázatban szereplő származtatott értékek az egyes laboratóriumi paraméterek tekintetében értékelhető betegek teljes számán alapulnak. ‡ Azon vizsgálati alanyok arányát jelenti, akiknek átlagos korpuszkuláris térfogata > ULN volt.

Előrehaladott csíravonalú BRCA-mutált petefészekrák 3 vagy több soros kemoterápia után

összevont adatok

A Lynparza biztonságosságát 223 (6 vizsgálatból összevont), gBRCAm előrehaladott petefészekrákban szenvedő, 3 vagy több soros kemoterápiában részesült betegnél vizsgálták . A betegek naponta kétszer 400 mg Lynparza kapszulát kaptak szájon át, a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan tolerálhatóságig. A Lynparza-expozíció mediánja ezeknél a betegeknél 5,2 hónap volt.

8 (4%) betegnél fordult elő halálhoz vezető mellékhatás, kettőt akut leukémiának, egyet-egyet pedig COPD-nek, agyi érkatasztrófának, bélperforációnak, tüdőembóliának, szepszisnek és varratszakadásnak tulajdonítottak. A mellékhatások a betegek 40%-ánál az adag megszakításához, 4%-ánál az adag csökkentéséhez, 7%-ánál pedig a kezelés abbahagyásához vezettek.

A 10. és 11. táblázat összefoglalja az összevont vizsgálatokból származó mellékhatásokat és laboratóriumi eltéréseket.

10. táblázat : Az összesített adatokban jelentett mellékhatások (a Lynparza-t kapó betegek ≥20%-a)

Mellékhatás	Lynparza kapszula n=223
	1-4. fokozat (%)	Fokozat 3-.4 (%)
Általános zavarok
Fáradtság/aszténia	66	8
Gasztrointesztinális zavarok
Nausea	64	3
Hányás	43	4
Hasmenés	31	1
Dyspepsia	25	0
csökkent étvágy	22	1
Vér- és nyirokrendszeri rendellenességek
Vérszegénység	34	18
Fertőzések és fertőzések
Nasopharyngitis/URI	26	0
Muszkuloszkeletális és kötőszöveti betegségek
Arthralgia/muszkuloszkeletális fájdalom	21	0
Myalgia	22	0

11. táblázat : Az összesített adatokban a betegek ≥25%-ánál jelentett laboratóriumi eltérések

.

Laboratóriumi paraméter*	Lynparza kapszula n†=223
	Grades 1-4 (%)	3-4. fokozat (%)
A hemoglobin csökkenése	90	15
Mián koszkuláris térfogat emelkedés	57	–
Lymphociták csökkenése	56	17
Trombociták csökkenése	30	3
Kreatinin emelkedése	30	2
Az abszolút neutrofilszám csökkenése	25	7
* A betegek a CTCAE 1-es fokozatú laboratóriumi értékekkel is bekerülhettek a klinikai vizsgálatokba. † Ez a szám a biztonsági populációt jelenti. A táblázatban szereplő származtatott értékek az egyes laboratóriumi paraméterek tekintetében értékelhető betegek teljes számán alapulnak.

Germline BRCA-mutált HER2-negatív áttétes emlőrák

OlympiAD

A Lynparza biztonságosságát olyan HER2-negatív áttétes emlőrákban szenvedő gBRCAm betegeknél értékelték, akik korábban legfeljebb két sor kemoterápiában részesültek az áttétes betegség kezelésére az OlympiAD-ban. A betegek vagy napi kétszer 300 mg Lynparza tablettát kaptak szájon át (n=205), vagy az egészségügyi szolgáltató által választott kemoterápiát (kapecitabin, eribulin vagy vinorelbin) (n=91) a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A vizsgálati kezelés medián időtartama 8,2 hónap volt a Lynparzát kapó betegeknél és 3,4 hónap a kemoterápiát kapó betegeknél.

A Lynparzát kapó betegek közül 35%-ban fordult elő bármilyen fokú mellékhatás miatti adagmegszakítás, 25%-ban pedig mellékhatás miatti adagcsökkentés. A Lynparzát kapó betegek 5%-ánál fordult elő mellékhatás miatti megszakítás.

A 12. és 13. táblázat összefoglalja a mellékhatásokat és a laboratóriumi eltéréseket az OlympiAD-ban.

12. táblázat : Nemkívánatos reakciók* az OlympiAD-ban (a Lynparza-t kapó betegek ≥20%-a)

Nemkívánatos reakció	Lynparza tabletta n=205		Kémoterápia n=91
	Grádok 1-.4 (%)	3-4. osztály (%)	1-4. osztály (%)	3-. osztály (%)4 (%)
Gasztrointesztinális zavarok
Nausea	58	0	35	1
Hányás	30	0	15	1
Hányás	21	1	22	0
Vér- és nyirokrendszeri betegségek
Vérszegénység†	40	16	26	4
Neutropenia‡	27	9	50	26
Leukopenia§	25	5	31	13
Általános megbetegedések és a beadás helyén fennálló állapotok
Fáradékonyság (beleértve az aszténiát is)	37	4	36	1
Fertőzések és fertőzések
Légúti fertőzés||	27	1	22	0
Nervrendszer Rendellenességek
Főfájás	20	1	15	2
* Az NCI CTCAE v4 szerint osztályozva.0. †A vérszegénységből álló csoportos kifejezések (anaemia erythropenia, csökkent hematokrit, csökkent hemoglobin és csökkent vörösvértestszám). ‡Neutropeniából álló csoportos kifejezések (lázas neutropenia, csökkent granulocitaszám, granulocitopénia, neutropenia, neutropenikus fertőzés, neutropenikus szepszis és csökkent neutrofilszám). § Leukopéniából álló csoportos kifejezések (leukopénia és csökkent fehérvérsejtszám). || A hörghurut, influenza, alsó légúti fertőzés, nazofaringitisz, torokgyulladás, légúti fertőzés, rhinitis, sinusitis, felső légúti fertőzés és felső légúti fertőzés bakteriális.

13. táblázat : Az OlympiAD

.

Laboratóriumi paraméterek*	Lynparza tabletta n†= 205		Kémoterápia n†= 91
	Grades 1-4 (%)	3-4. osztály (%)	1-4. osztály (%)	3-. osztály (%)4 (%)
A hemoglobin csökkenése	82	17	66	3
A limfociták csökkenése	73	21	63	63	3
Leukociták csökkenése	71	8	70	23
Az átlagos testtömeg növekedése‡	71	–	33	–
Az abszolút neutrofil szám csökkenése	46	11	65	38
A trombocitaszám csökkenése	33	3	28	0
* A betegek a CTCAE 1. fokozatú laboratóriumi értékekkel vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. † Ez a szám a biztonsági populációt jelenti. A táblázatban szereplő származtatott értékek az egyes laboratóriumi paraméterek tekintetében értékelhető betegek teljes számán alapulnak. ‡ Azon vizsgálati alanyok arányát jelenti, akiknek átlagos korpuszkuláris térfogata > ULN volt.

A BRCA-mutációval rendelkező csíravonalú metasztatikus hasnyálmirigy adenokarcinóma első vonalbeli fenntartó kezelése

POLO

A Lynparza biztonságosságát a BRCA-mutációval rendelkező csíravonalú metasztatikus hasnyálmirigy adenokarcinóma fenntartó kezelésében a platinaalapú kemoterápiával végzett első vonalbeli kezelést követően POLO-ban értékelték . A betegek naponta kétszer 300 mg Lynparza tablettát kaptak szájon át (n=90) vagy placebót (n=61) a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A Lynparzát kapó betegek 34%-a 6 hónapig vagy annál hosszabb ideig, 25%-a pedig egy évnél hosszabb ideig volt kitéve a kezelésnek.

A Lynparzát kapó betegek közül 35%-ban fordult elő bármilyen fokú mellékhatás miatti adagmegszakítás, 17%-ban pedig mellékhatás miatti adagcsökkentés. A Lynparzát kapó betegeknél az adag megszakításához vagy csökkentéséhez vezető leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: vérszegénység (11%), hányás (5%), hasi fájdalom (4%), gyengeség (3%) és fáradtság (2%). A Lynparzát kapó betegek 6%-ánál fordult elő mellékhatás miatti megszakítás. A leggyakoribb mellékhatás, amely a Lynparza kezelés abbahagyásához vezetett, a fáradtság volt (2,2%).

A 14. és 15. táblázat összefoglalja a POLO-ban részt vevő betegek mellékhatásait és laboratóriumi eltéréseit.

14. táblázat : Nemkívánatos reakciók* POLO-ban (a Lynparza-t kapott betegek ≥10%-ánál előforduló)

nemkívánatos reakció	Lynparza tabletta (n=91)†		Placebo (n=60)†
	Minden fokozat (%)	Minden fokozat 3 – 4 (%)	Minden évfolyam (%)	3. osztály – 4 (%)
Általános megbetegedések és a beadási hely állapotai
Fáradtság‡	60	5	35	2
Gastrointestinalis Rendellenességek
Nausea	45	0	23	2
Hasi fájdalom^	34	2	37	5
Hasmenés	29	0	15	0
Székrekedés	23	0	10	0
Hányás	20	1	15	2
Stomatitis§	10	0	5	0
Vér és nyirokrendszeri rendellenességek
Vérszegénység	27	11	17	3
Thrombocitopénia||	14	3	7	0
Neutropenia¶	12	4	8	3
Aanyagcsere és táplálkozási zavarok
csökkent étvágy	25	3	7	0
Mozgásszervi és kötőszöveti betegségek
Hátfájás	19	0	17	2
Arthralgia	15	1	10	0
Bőr és bőr alatti szöveti rendellenesség
kiütés#	15	0	5	0
Légzés, Mellkasi és mellkasi betegségek
Dyspnoe**	13	0	5	2
Fertőzések és fertőzések
Nasopharyngitis	12	0	3	0
Idegrendszeri zavarok
Dysgeusia	11	0	5	0
* Az NCI CTCAE szerint osztályozva, 4. verzió szerint.0 † Ez a szám a biztonsági populációt jelenti. A táblázatban szereplő származtatott értékek az egyes laboratóriumi paraméterek tekintetében értékelhető betegek teljes számán alapulnak. ‡ Tartalmazza az aszténiát és a fáradtságot ^ Tartalmazza a hasi fájdalmat, a felső hasi fájdalmat, az alsó hasi fájdalmat § Tartalmazza a sztomatitiszt és a szájfekélyt || Tartalmazza a vérlemezkeszám csökkenését és a trombocitopéniát ¶ Tartalmazza a neutropeniát, lázas neutropenia és csökkent neutrofilszám # Tartalmazza az erythemás kiütést, a makuláris kiütést és a makulo-papuláris kiütést **Tartalmazza a dyspnoét és a megerőltetéses dyspnoét

15. táblázat : A POLO-ban a betegek ≥25%-ánál jelentett laboratóriumi eltérések

Laboratóriumi paraméterek*	Lynparza tabletta n†=91		Placebo n†=60
	Grades 1-4 (%)	3-4. osztályosok (%)	1-4. osztályosok (%)	3. osztályosok 3-4 (%)
A szérum kreatininszint emelkedése	99	2	85	0
csökkenés a hemoglobin	86	11	65	0
Az átlagos testtömeg növekedése‡	71	–	30	–
Lymphocyták csökkenése	61	9	27	0
Lymphocyták csökkenése	0
Visszaesése vérlemezkék	56	2	39	0
Leukociták csökkenése	50	3	23	0
Az abszolút neutrofil szám csökkenése	25	3	10	0
* A betegek ≥9 g/dl hemoglobinnal (CTCAE 2-es fokozat) és egyéb, CTCAE 1-es fokozatú laboratóriumi értékekkel kerülhettek be a POLO-ba. † Ez a szám a biztonsági populációt jelenti. A táblázatban szereplő származtatott értékek az egyes laboratóriumi paraméterek tekintetében értékelhető betegek összlétszámán alapulnak. ‡ Azon vizsgálati alanyok arányát jelenti, akiknek átlagos korpuszkuláris térfogata > ULN volt.

HRR génmutációval rendelkező metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák

PROfound

A Lynparza monoterápiaként történő alkalmazásának biztonságosságát olyan mCRPC-vel és HRR génmutációval rendelkező betegeknél értékelték, akiknél a korábbi enzalutamid vagy abirateron kezelést követően progresszió következett be a PROfound . Ez a vizsgálat egy randomizált, nyílt, többközpontú vizsgálat volt, amelyben 386 beteg kapott vagy 300 mg Lynparza tablettát szájon át naponta kétszer (n=256), vagy a vizsgáló által választott enzalutamidot vagy abirateron-acetátot (n=130) a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A Lynparzát kapó betegek 62%-a 6 hónapig vagy hosszabb ideig, 20%-a pedig egy évnél hosszabb ideig volt kitéve a kezelésnek.

A Lynparzát kapó betegek 45%-ánál fordult elő bármilyen fokú mellékhatás miatti dózismegszakítás; a Lynparzát kapó betegek 22%-ánál fordult elő dóziscsökkentés mellékhatás miatt. A Lynparza adagjának megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás a vérszegénység (25%) és a trombocitopénia (6%) volt, a Lynparza adagjának csökkentéséhez vezető leggyakoribb mellékhatás pedig a vérszegénység (16%). Nemkívánatos reakciók miatti abbahagyás a Lynparza 18%-ban fordult elő. A Lynparza abbahagyásához leggyakrabban vezető mellékhatás a vérszegénység volt (7%).

A 16. és 17. táblázat összefoglalja a PROfoundban szereplő betegeknél jelentkező mellékhatásokat, illetve laboratóriumi eltéréseket.

16. táblázat : A PROfoundban

A betegek ≥10%-ánál jelentett mellékhatások* . . Mellékhatások Lynparza tabletta n=256 Enzalutamid vagy abirateron n=130 Grades 1-4 (%) Fokozat 3-4 (%) Fokozat 1-4 (%) Fokozat 3-4 (%) Vér- és nyirokrendszeri rendellenességek Vérszegénység† 46 21 15 5 Thrombocytopenia‡ 12 4 3 0 Gasztrointesztinális zavarok Nausea 41 1 19 0 Hasmenés 21 1 7 0 Hányás 18 2 12 1 Általános rendellenességek és a beadás helyének körülményei Fáradékonyság (beleértve az aszténiát) 41 3 32 5 Aanyagcsere és táplálkozási zavarok csökkent étvágy 30 1 18 1 Légzési, mellkasi, és mediastinalis betegségek Köhögés 11 0 2 0 Dyspnoe 10 2 3 0 * A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) szerint osztályozva, 4. verziója szerint.03 † Beleértve a vérszegénységet és a hemoglobinszint csökkenését ‡ Beleértve a vérlemezkeszám csökkenését és a trombocitopéniát 17. táblázat : A betegek ≥25%-ánál jelentett laboratóriumi eltérések a PROfoundban Postmarketing tapasztalat A Lynparza engedélyezés utáni alkalmazása során a következő mellékhatásokat azonosították. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű populációból, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy megállapítani az okozati összefüggést a gyógyszer-expozícióval. Immunrendszeri zavarok: Túlérzékenység (kiütés/dermatitis/angioödéma). A Lynparza (Olaparib kapszula belsőleges alkalmazásra) teljes FDA-felírási tájékoztatója olvasható.