Meccanismi fisiologici della risposta allo stress con l’invecchiamento
L’invecchiamento fisiologico può modificare la reattività allo stress a causa della ridotta resilienza.4 Le differenze individuali nel processo di invecchiamento possono essere concettualizzate come un accumulo di usura causato dalle esperienze quotidiane e dai principali fattori di stress della vita che interagiscono con la costituzione genetica e le prime esperienze predisponenti. La risposta fisiologica adattativa allo stress acuto coinvolge un processo, inizialmente definito allostasi da Sterling e Eyer5, in cui l’ambiente interno varia per soddisfare la domanda percepita e prevista. McEwen ha esteso questa definizione per includere il concetto di un set point che cambia a causa del processo di mantenimento dell’omeostasi. Il sistema neuroendocrino, il sistema nervoso autonomo e il sistema immunitario sono mediatori dell’adattamento alle sfide della vita quotidiana, definito allostasi, che significa “mantenere la stabilità attraverso il cambiamento”. Il processo di invecchiamento può minare il processo di mantenimento dell’omeostasi invocando cambiamenti nei sistemi endocrino, autonomo e immunitario.
Lo stress acuto è noto per influenzare negativamente la funzione neuroendocrina attraverso l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Quando stimolato, questo ciclo di feedback si traduce nella secrezione sostenuta durante lo stress cronico di glucocorticoidi come il cortisolo, consentendo all’organismo di eseguire con un elevato senso di allerta. La risposta HPA allo stress è un meccanismo adattativo di base nei mammiferi, anche se una risposta adattativa allo stress è essenziale per la sopravvivenza, livelli elevati sostenuti di glucocorticoidi possono presentare un grave rischio per la salute tra cui ipertensione e soppressione dei processi anabolici, o atrofia ippocampale. La perdita di volume dell’ippocampo è ben documentata nell’invecchiamento normale e patologico. Disregolazione HPA è stato implicato in diversi disturbi di fine vita tra cui l’ansia, depressione maggiore e deterioramento cognitivo e declino.6 compromessa ippocampale e mediale funzione del lobo temporale sono implicati nei disturbi legati allo stress come la depressione di fine vita e ansia6. McEwen7 ha suggerito che le catecolamine circolanti costituiscono un’altra componente chiave dell’allostasi e possono avere effetti sinergici e oppositivi sulle azioni dei glucocorticoidi e dell’eccitazione.
L’infiammazione legata allo stress è stata implicata nell’insonnia, nella depressione in tarda età, nell’ansia, nel declino cognitivo e nella malattia di Alzheimer. L’invecchiamento è accompagnato da un aumento da 2 a 4 volte dei livelli di plasma/siero di mediatori infiammatori, come le citochine e le proteine di fase acuta. Inoltre, i processi infiammatori cronici sono implicati in diversi risultati di salute associati all’invecchiamento, come l’aterosclerosi, la resistenza all’insulina, il diabete e la sindrome metabolica. Inoltre, ci sono alcune prove che l’invecchiamento è associato a una risposta disregolata delle citochine dopo la stimolazione. Coerentemente con questa ricerca, i mediatori infiammatori sono forti predittori di mortalità indipendente da altri fattori di rischio noti e comorbidità nelle coorti di anziani. Per esempio, IL-6, un fattore proinfiammatorio la cui concentrazione generalmente aumenta nel sangue con l’età, è stato collegato con la malattia di Alzheimer, l’osteoporosi, l’artrite reumatoide, le malattie cardiovascolari e alcune forme di cancro, ed è prospetticamente associato alla disabilità generale e alla mortalità in grandi studi basati sulla popolazione.8, 9 Le citochine antinfiammatorie interleuchina-4 (IL-4) e interleuchina-10 (IL-10) possono effettivamente conferire un ruolo protettivo per il sistema immunitario, coinvolgendo la fagocitosi dei neuroni morenti, l’elaborazione della beta-amiloide e la microglia che sono stati implicati nei disturbi neuropsichiatrici della tarda età. Queste citochine possono essere particolarmente importanti nel conferire una maggiore resilienza alla risposta infiammatoria allo stress. Tuttavia, la prevalenza della depressione geriatrica è più alta tra coloro che soffrono di insonnia, tra i pazienti malati in ambiente medico e nelle cure a lungo termine. Ulteriori circostanze che inducono lo stress della malattia medica acuta, dell’insonnia, del lutto o dello stress del caregiver possono anche essere associate alla depressione. Comprendere i biomarcatori dello stress e dell’infiammazione nel processo di invecchiamento può portare allo sviluppo di interventi preventivi e di trattamento per i disturbi dell’umore e cognitivi in età avanzata.
Le differenze di sesso possono essere importanti negli effetti dello stress. C’è una maggiore incidenza di disturbi affettivi nelle donne con tassi sopra la pubertà e sotto la menopausa approssimativamente doppi rispetto agli uomini.8 Questa differenza sembra pareggiarsi o invertirsi dopo i 55 anni.9 Tra i candidati più forti per un ruolo importante in questa differenza di genere ci sono gli steroidi gonadici, principalmente l’estradiolo. Le alterazioni dei livelli di estrogeni sembrano essere chiaramente collegate ai disturbi dell’umore in perimenopausa10-12 che si verificano in circa il 10% delle donne che non hanno avuto in precedenza alcun disturbo affettivo. Studi sui primi contraccettivi orali ad alto dosaggio hanno mostrato tassi più elevati di depressione nelle giovani donne13 e i tentativi di suicidio femminile sono stati associati a fasi di estrogeni più alti del ciclo mestruale.14
Una possibile ipotesi per il più alto tasso di disturbi come la depressione visto nelle donne post-puberali e in pre-menopausa è che un evento di vita stressante negativo o un trauma può avere un maggiore impatto o salienza se si verifica durante un punto di estradiolo alto nel ciclo mestruale. Se gli estrogeni sensibilizzano alcune donne vulnerabili all’impatto di eventi di vita stressanti, questo può mettere quelle donne a più alto rischio per lo sviluppo di questi disturbi, soprattutto data la vulnerabilità genetica. Tuttavia, ci si potrebbe aspettare che questo cambi dopo la menopausa, a causa dei bassi livelli di estrogeni circolanti. Mentre ci sono stati studi precedenti che hanno esaminato la reattività allo stress tra i generi o nelle donne dopo l’esposizione ormonale post-menopausa, 15-17 pochi ricercatori si sono concentrati sugli effetti psicologici e cognitivi, poiché i risultati degli studi si sono generalmente concentrati sulla reattività fisiologica o endocrina.
I risultati degli studi sugli steroidi gonadici sulle misure legate allo stress negli animali suggeriscono che l’estradiolo può aumentare la reattività allo stress misurata dall’attività HPA, 18, 19 dalla secrezione di prolattina20 e dall’espressione del gene CRH.21 L’estradiolo sembra anche modulare una significativa differenza di genere nelle differenze legate allo stress nel condizionamento classico, con lo stress che migliora il condizionamento classico nei maschi ma lo compromette nelle femmine.22
Interessante notare che gli effetti degli estrogeni sulla cognizione possono interagire con gli ormoni dello stress come il cortisolo. Il cortisolo è il classico ormone dello stress ed è attendibilmente elevato in risposta allo stress psicologico e psicosociale. I livelli aumentano con l’invecchiamento e sono più alti nelle femmine anziane che nei maschi.23 I livelli elevati di cortisolo nell’invecchiamento sono associati a livelli più alti di stress psicosociale, prestazioni cognitive più scadenti e atrofia delle strutture cerebrali legate alla memoria, come l’ippocampo.24 Gli aumenti degli ormoni dello stress possono annullare gli effetti benefici dell’estradiolo sulle prestazioni cognitive nell’invecchiamento normale e influenzare negativamente i livelli e i rapporti dei peptidi noti per essere importanti nel mantenimento dell’integrità neuronale e della salute del cervello, cioè IGF-1 e il rapporto di Aβ40/42. Se lo stress psicologico normale o in eccesso nell’invecchiamento interagisce con lo stato di estradiolo per produrre effetti negativi sulla funzione cognitiva non è chiaro, anche se recenti studi sperimentali suggeriscono un’interazione diretta tra gli ormoni dello stress e gli effetti degli steroidi sessuali.25 Di fronte allo stress psicosociale acuto, gli effetti dell’estradiolo esogeno nelle donne in postmenopausa possono essere negativi sia sull’umore che sulla cognizione26, 27; tuttavia, l’interazione con lo stress cronico o i disturbi dell’umore è meno ben definita.28 Gli effetti dello stress psicosociale e/o del cortisolo elevato sui circuiti cerebrali necessari per le prestazioni cognitive e la regolazione dell’umore devono ancora essere definiti più chiaramente. Capire come diversi livelli di corticosteroidi endogeni modificano gli effetti dell’estradiolo sull’attività cerebrale e le prestazioni cognitive nell’invecchiamento normale e patologico richiederà ulteriori ricerche, nonché la comprensione dell’interazione dello stress di vita, comorbidità medica e gli effetti dell’estradiolo sulla funzione cerebrale.