DRPLA wordt gekenmerkt door duidelijke, gegeneraliseerde hersenatrofie en de accumulatie van atrofine-1 met uitgebreide glutaminestroken. Gemuteerde atrofine-1 eiwitten zijn aangetroffen in neuronale intranucleaire inclusies (NII) en zijn diffuus opgehoopt in de neuronale kernen. Hoewel de rol van NIIs (pathologisch of beschermend) onduidelijk is, wordt de diffuse accumulatie van mutant eiwit als toxisch beschouwd.
HersenatrofieEdit
Er is een aanzienlijke vermindering van het CZS-weefsel in de hele hersenen en het ruggenmerg, waarbij het hersengewicht van DRPLA-patiënten vaak minder dan 1000g wordt. In gebieden zonder duidelijke neuronale depletie, wordt atrofie van het neuropil opgemerkt. De globus pallidus (lateraal meer dan mediaal segment) en de nucleus subthalamicus vertonen consistent neuronaal verlies en astrocytaire gliosis. De dentate nucleus vertoont neuronaal verlies met de resterende atrofische neuronen die grumose degeneratie vertonen. In het algemeen is de pallidoluysische degeneratie ernstiger dan de dentatorubrale degeneratie bij jeugdigen en het omgekeerde geldt voor laat-volwassenen.
Transgene DRPLA muizen vertoonden verschillende neuronale afwijkingen, waaronder een vermindering van het aantal en de grootte van dendritische stekels, evenals in het gebied van perikarya en de diameter van dendrieten. De morfologie en dichtheid van de wervelkolom zijn in verband gebracht met leer- en geheugenfuncties en met epilepsie. De stompe stekels bij DRPLA muizen verschillen morfologisch van de dunne en paddestoelvormige stekels bij Huntington muizen.
Morfometrische analyse van de hersenen van DRPLA muizen toonde een verlies van normale inter-microtubule afstand in neuronale axonen. De microtubuli waren relatief verdicht, wat suggereert dat afwijkingen in eiwittransport een rol kunnen spelen bij neuronale degeneratie. Bij de mens interageert atrofine-1 met IRSp53, dat interageert met Rho GTPases om de organisatie van het actinecytoskelet en de routes die lamellipodia en filopodia reguleren, te reguleren.
Neuronale intranucleaire insluitselsEdit
NII’s zijn niet exclusief voor DRPLA; ze zijn aangetroffen in een verscheidenheid van neurodegeneratieve aandoeningen. Bij DRPLA zijn NII’s aangetoond in zowel neuronen als gliacellen in het striatum, de pontinekernen, de olijf inferior, de cerebellaire cortex en de dentaatkern, hoewel de incidentie van neuronen met NII’s laag is, ruwweg 1-3%.
In DRPLA zijn de NII’s bolvormige, eosinofiele structuren van verschillende grootte. Ze zijn niet-membraangebonden en bestaan uit zowel korrelige als filamenteuze structuren. Ze zijn ubiquitinated en kunnen gepaird zijn of in doubletvorm binnen de kern.
NII’s zijn immunopositief voor verschillende transcriptiefactoren zoals TATA-bindend eiwit (TBP), TBP-geassocieerde factor (TAFII130), Sp1, camp-responsive element-bindend eiwit (CREB) en CREB-bindend eiwit (CBP). Er is voorgesteld dat het rekruteren van transcriptiefactoren in NII’s transcriptionele afwijkingen kan induceren die bijdragen tot progressieve neuronale degeneratie. Bij andere polyQ-aandoeningen, zoals Huntington en spinocerebellaire ataxie (type 3 en 7), is aangetoond dat sommige van dezelfde transcriptiefactoren worden gesekwestreerd. Dat verschillende genproducten dezelfde transcriptiefactoren sekwestreren, kan bijdragen tot de overlappende symptomen van genetisch verschillende ziekten.
NII’s hebben ook de distributie van de intranucleaire structuren, zoals promyelocytic leukemia protein (PML) nucleaire lichaampjes, veranderd. Hoewel de rol van PML lichaampjes onduidelijk is, wordt aangenomen dat ze betrokken zijn bij apoptose. In neuronen met NII vormen de PML-bodies bij DRPLA-patiënten een schil of ring rond de ubiquitinated kern. Bij soortgelijke polyQ-ziekten is aangetoond dat de associatie van deze PML-schil afhankelijk is van de grootte, waarbij grotere NII’s PML-negatief zijn. Dit heeft geleid tot twee modellen, één waarin PML-lichaampjes plaatsen voor NII-vorming vertegenwoordigen en een tweede waarin PML-lichaampjes betrokken zijn bij de afbraak en proteolyse van NII’s.
Fiele, atrofine-1-positieve, insluitsels worden ook uitsluitend waargenomen in het cytoplasma van de dentaatkern, die sterk lijken op de insluitsels die worden waargenomen in de motorneuronen bij amyotrofe laterale sclerose.
Diffuse accumulatie in de kernenEdit
In DRPLA komt diffuse accumulatie van mutant ATN1 veel uitgebreider voor dan NII-vorming. De omvang en frequentie van neuronen met diffuse nucleaire ophopingen verandert afhankelijk van de CAG-herhalingslengte. Aangenomen wordt dat de diffuse nucleaire ophopingen bijdragen aan de klinische kenmerken zoals dementie en epilepsie.
ATN1 bevat zowel een nucleaire lokalisatie-sequentie als een nucleaire export-sequentie. Splitsing van ATN1 tot een N-eindfragment ontdoet ATN1 van zijn nucleaire exportsignaal en concentreert het in de kern. Verhoogde nucleaire concentraties zijn aangetoond via transfectie-assay om de cellulaire toxiciteit te verhogen.
In zowel de juveniele als de volwassen vorm omvatten de gebieden waarin meer dan 40% van de neuronen immunoreactief werden voor 1C2 (een monoklonaal antilichaam tegen uitgebreide polyglutamine stroken) de nucleus basalis van Meynert, grote striatale neuronen, globus pallidus, subthalamische nucleus, thalamische intralaminaire nucleus, lateraal geniculaat lichaam, oculomotorische nucleus, rode nucleus, substantia nigra, trigeminus motor nucleus, nucleus raphes pontis, pontine kernen, vestibulaire nucleus, inferieure olijf en de cerebellaire dentate nucleus. Het juveniele type vertoont ook reactiviteit in de hersenschors, het hippocampale CA1-gebied, en de reticulaire formatie van de hersenstam. Nuclei die accumulaties van mutant atrofine-1 bevatten, zijn vervormd met inkepingen in het kernmembraan.