A DDRPLA-t kifejezett, generalizált agyi atrófia és az atrofin-1 felhalmozódása jellemzi, kiterjesztett glutamin-nyúlványokkal. A mutáns atrofin-1 fehérjéket neuronális intranukleáris zárványokban (NII) találták, és diffúzan felhalmozódtak a neuronmagokban. Bár az NII-k (patológiás vagy protektív) szerepe nem világos, a mutáns fehérje diffúz felhalmozódását toxikusnak tekintik.
AgysorvadásSzerkesztés
A CNS-szövet jelentős csökkenése figyelhető meg az egész agyban és a gerincvelőben, a DRPLA-s betegek agytömege gyakran 1000 g alá csökken. Azokban a régiókban, ahol nincs nyilvánvaló neuronális fogyás, a neuropil atrófiája figyelhető meg. A globus pallidus (a laterális nagyobb, mint a mediális szegmens) és a subthalamicus mag következetes neuronvesztést és asztrocitikus gliózist mutat. A nucleus dentatus neuronvesztést mutat, a megmaradt atrófiás neuronok pedig grumózus degenerációt mutatnak. Általánosságban elmondható, hogy a pallidoluysiai degeneráció súlyosabb, mint a dentatorubrális degeneráció a juvenilis kezdetű betegségben, és ez fordítva igaz a késői felnőttkori betegségre.
A transzgenikus DRPLA egerek számos neuronális rendellenességet mutattak, beleértve a dendritikus tüskék számának és méretének csökkenését, valamint a perikariák területének és a dendritek átmérőjének csökkenését. A gerincek morfológiáját és sűrűségét összefüggésbe hozták a tanulási és memóriafunkciókkal, valamint az epilepsziával. A DRPLA egerekben megfigyelt tuskó típusú gerincek morfológiailag különböznek a Huntington egerekben megfigyelt vékony és gomba típusú gerincektől.
A DRPLA egerek agyának morfometriai elemzése kimutatta a neuronális axonok normál mikrotubulusközi távolságának csökkenését. A mikrotubulusok viszonylag tömörültek voltak, ami arra utal, hogy a fehérjetranszport rendellenességei szerepet játszhatnak a neuronális degenerációban. Emberekben az atrofin-1 kölcsönhatásba lép az IRSp53-mal, amely a Rho GTPázokkal kölcsönhatásba lépve szabályozza az aktin citoszkeleton szerveződését és a lamellipodiákat és filopodiákat szabályozó útvonalakat.
Neuronális intranukleáris zárványokSzerkesztés
A NII-k nem kizárólag a DRPLA-ra jellemzőek; számos neurodegeneratív betegségben találtak ilyeneket. DRPLA-ban NII-ket mutattak ki mind neuronokban, mind gliasejtekben a striatumban, a pontinus magokban, az inferior olivában, a kisagykéregben és a fogazott magban, bár az NII-ket tartalmazó neuronok előfordulása alacsony, nagyjából 1-3%.
DRPLA-ban az NII-k különböző méretű, gömb alakú, eozinofil struktúrák. Nem membránhoz kötöttek, és mind granuláris, mind filamentumos struktúrákból állnak. Ubiquitináltak, és lehetnek páros vagy doublet formában a sejtmagban.
A NII-k immunpozitívak több transzkripciós faktorra, például a TATA-kötő fehérjére (TBP), a TBP-asszociált faktorra (TAFII130), az Sp1-re, a tábor-rezponzív elem-kötő fehérjére (CREB) és a CREB-kötő fehérjére (CBP). Azt javasolták, hogy a transzkripciós faktorok NII-kbe történő toborzása olyan transzkripciós rendellenességeket idézhet elő, amelyek hozzájárulnak a progresszív neuronális degenerációhoz. Más poliQ rendellenességek, mint a Huntington-kór és a spinocerebelláris ataxia (3. és 7. típus), bizonyítottan ugyanezen transzkripciós faktorok egy részét szekvenálják. Az, hogy a különböző géntermékek ugyanazokat a transzkripciós faktorokat szekvenálják, hozzájárulhat a genetikailag különböző betegségek átfedő tüneteihez.
A NII-kről azt is kimutatták, hogy megváltoztatják az intranukleáris struktúrák, például a promilocitás leukémiás fehérje (PML) magtestek eloszlását. Bár a PML-testek szerepe nem világos, úgy vélik, hogy részt vesznek az apoptózisban. Az NII-vel rendelkező neuronokban a DRPLA betegek PML-testjei héjat vagy gyűrűt alkotnak az ubikvitinált mag körül. Hasonló polyQ-betegségekben kimutatták, hogy ennek a PML-héjnak a társulása méretfüggő, a nagyobb NII-k PML-negatívak. Ez két modellhez vezetett, az egyikben a PML-testek az NII-k kialakulásának helyét jelentik, a másikban pedig a PML-testek részt vesznek az NII-k lebontásában és proteolízisében.
Kizárólag a fogazati mag citoplazmájában is megfigyelhetők filamentózus, atrofin-1 pozitív zárványok, amelyek rendkívül hasonlóak az amyotrófiás laterálszklerózisban a motoros neuronokban megfigyelt zárványokhoz.
Diffúz felhalmozódás a sejtmagokbanSzerkesztés
A DRPLA-ban a mutáns ATN1 diffúz felhalmozódása sokkal kiterjedtebben fordul elő, mint a NII-képződés. A diffúz magfelhalmozódást mutató neuronok kiterjedése és gyakorisága a CAG-ismétlés hosszától függően változik. Úgy gondolják, hogy a diffúz nukleáris akkumulációk hozzájárulnak az olyan klinikai jellemzőkhöz, mint a demencia és az epilepszia.
Az ATN1 egy nukleáris lokalizációs szekvenciát és egy nukleáris exportszekvenciát is tartalmaz. Az ATN1 N-terminális fragmentummá történő hasítása megszabadítja az ATN1-et a nukleáris export szignáltól, és a sejtmagban koncentrálódik. Transzfekciós próbával kimutatták, hogy a megnövekedett nukleáris koncentráció fokozza a sejttoxicitást.
A juvenilis és a felnőtt formában egyaránt olyan régiók voltak, amelyekben a neuronok több mint 40%-a vált immunreaktívvá az 1C2-vel (kiterjesztett poliglutamin szakaszok elleni monoklonális antitest) szemben: a Meynert-féle nucleus basalis, a nagy striatális neuronok, a globus pallidus, a subthalamicus mag, a talamusz intralamináris magja, a laterális geniculáris test, az oculomotoros mag, a vörös mag, a substantia nigra, a trigeminalis motoros mag, a nucleus raphes pontis, a pontinus magok, a vestibularis mag, az inferior olive és a kisagy fogazott magja. A juvenilis típus reaktivitást mutat az agykéregben, a hippokampusz CA1 területén és az agytörzs retikuláris formációjában is. A mutáns atrofin-1 felhalmozódását tartalmazó sejtmagok deformáltak, magmembrán bemélyedésekkel.